[發明專利]一類吡唑并[3,4?d]嘧啶類化合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201310055425.8
• 申請日: 2013-02-21
• 公開（公告）號: CN103113375B
• 公開（公告）日: 2017-09-15
• 發明（設計）人: 王亞洲;金秋;唐鋒;黃偉;滑玉林
• 申請（專利權）人: 南京勇山生物科技有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/519;A61P35/00;A61P35/02;A61P37/00;A61P29/00;A61P19/02
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1.一類吡唑并[3,4-d]嘧啶類化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于結構如通式I所示：

其中，

R¹選自C₃-C₈環烷基、C₃-C₆雜環烷基，所述C₃-C₆雜環烷基可進一步地被丙烯酮取代；

R²選自苯基、C₅-C₆雜芳基或苯氧苯基。

2.根據權利要求1所述的化合物，其中R¹選自：

R²選自苯基、吡唑基或苯氧苯基。

3.化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物選自：

4.一種式I化合物的制備方法，其特征在于：

在非質子溶劑中，在惰性氣體氛圍、鈀催化劑-配體和堿作用下，式A2的吡唑并嘧啶-4-胺與鹵代芳香烴通過常規加熱或微波加熱反應發生Buchwald-Hartwig胺化反應，生成化合物1-取代-吡唑并嘧啶-4-芳胺(I)，其中，R¹與R²如權利要求1中所定義，X為Cl、Br或I；反應溫度為80℃至180℃，反應時間為10分鐘至16小時，非質子溶劑選自：N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、1,4-二氧六環、四氫呋喃或乙二醇二甲醚，鈀催化劑選自：鈀(Pd)、醋酸鈀[Pd(OAc)₂]、三(二亞芐基丙酮)二鈀(Pd₂dba₃)或四(三苯基膦)鈀[Pd(PPh₃)₄]，配體L選自：2,2'-雙二苯膦基-1,1'-聯萘(BINAP)、2-(二叔丁基磷)-1,1'-聯萘(JohnPhos)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(DPPF)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(XantPhos)或2-雙環己基膦-2',6'-二異丙氧基聯苯(RuPhos)，堿選自：叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、碳酸銫、碳酸鉀或磷酸鉀。

5.權利要求4中所述的制備方法，其特征在于反應溫度為100℃至150℃，反應時間為微波加熱20分鐘至1小時或常溫加熱6至12小時，非質子溶劑選自：N,N-二甲基甲酰胺或1,4-二氧六環，鈀催化劑選自：醋酸鈀[Pd(OAc)₂]、三(二亞芐基丙酮)二鈀(Pd₂dba₃)或四(三苯基膦)鈀[Pd(PPh₃)₄]，配體L選自：2,2'-雙二苯膦基-1,1'-聯萘(BINAP)或4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(XantPhos)，堿選自：叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、碳酸銫或碳酸鉀。

6.權利要求4中所述的制備方法，其特征在于反應溫度為100℃至140℃，反應時間為微波加熱20分鐘至1小時或常溫加熱8至10小時，非質子溶劑選自：N,N-二甲基甲酰胺或1,4-二氧六環，鈀催化劑選自：醋酸鈀[Pd(OAc)₂]，配體L選自：2,2'-雙二苯膦基-1,1'-聯萘(BINAP)或4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(XantPhos)，堿選自：叔丁醇鈉或碳酸銫。

7.一種式A2化合物的制備方法，其特征在于：

在非質子極性溶劑中，在堿作用下，式A1的吡唑并嘧啶-4-胺與R¹-LG發生S_N2反應，生成A2，其中，R¹如權利要求1中所定義，LG為離去基團選自Cl、Br、I、OMs(甲磺酰氧基)或OTs(對甲苯磺酰氧基)；反應溫度為40℃至130℃，反應時間為4至20小時，非質子極性溶劑選自：丙酮、乙酸乙酯、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMA(N,N-二甲基乙酰胺)、DMSO(二甲亞砜基)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、四氫呋喃、二氧六環、甲苯、乙腈中的一種或多種，堿選自：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、乙醇鈉、叔丁醇鉀、氫化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫中的一種或多種。