[發(fā)明專利]一種鹽酸羥嗎啡酮的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310055098.6
• 申請日: 2013-02-20
• 公開（公告）號: CN103113378A
• 公開（公告）日: 2013-05-22
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 米春來;房雪松;劉攀峰;魏淑冬;邊玢;姚文靜;龍永鵬
• 申請（專利權(quán)）人: 北京華素制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D489/08
• 分類號: C07D489/08
• 代理公司: 北京安信方達(dá)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11262
• 代理人: 牛利民;武晶晶

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明藥物化合物技術(shù)領(lǐng)域，更具體地說，涉及一種羥嗎啡酮的合成方法。

背景技術(shù)

鹽酸羥嗎啡酮是一種有效的半合成的阿片類鎮(zhèn)痛藥，用于緩解中度至重度的疼痛，可以制成注射劑，栓劑，片劑或延時釋放片劑等劑型。能得到高純度的羥嗎啡酮及其鹽的合成工藝是很必要的。

已知的合成羥嗎啡酮的方法都是以罌粟中分離出來的蒂芭茵為起始原料，經(jīng)過氧化氫化得到羥考酮，再脫甲基得到羥嗎啡酮。但是由于現(xiàn)有合成工藝的局限，羥考酮中含有氫化不完全的α，β不飽和酮，這種不飽和酮結(jié)構(gòu)的化合物具有潛在的基因毒性。現(xiàn)有的脫甲基的方法為氫溴酸法和蛋氨酸法，其中氫溴酸法反應(yīng)不完全，產(chǎn)品的外觀和純度較差；美國專利US5071985中用蛋氨酸脫甲基得到了羥嗎啡酮，但沒有對其中的α，β不飽和酮進行控制。CN101652371A中對α，β不飽和酮進行控制了控制，但氫化的溫度太高，易產(chǎn)生新的雜質(zhì)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種生產(chǎn)高純度（α，β不飽和酮低于5ppm）鹽酸羥嗎啡酮的方法，同時，避免了新的雜質(zhì)產(chǎn)生。

本發(fā)明的目的是提供一種高純度鹽酸羥嗎啡酮的合成方法。

具體地說，本發(fā)明提供了一種鹽酸羥嗎啡酮的合成方法，包括如下步驟：

1）以鹽酸羥考酮為起始原料，與堿反應(yīng)，得到羥考酮：

這里，鹽酸羥考酮與堿的摩爾比為1：1-2；

2）羥考酮與氨基酸在酸性溶液中進行脫甲基反應(yīng)，得到羥嗎啡酮：

這里，羥考酮與氨基酸的摩爾比為1：1-2；所述的酸性溶液為水、氫溴酸、硫酸、鹽酸、磷酸、甲磺酸、或三氟乙酸中的一種或兩種及兩種以上的混合物；

3）羥嗎啡酮與催化劑在酸性條件下進行氫化反應(yīng)，從而到達(dá)純化的羥嗎啡酮；

這里，羥嗎啡酮與催化劑的重量比為1：0.05-0.5，催化劑選自鈀、鎳、鉑、鈀碳或均相催化劑【HC-402-2型加氫催化劑（合成方法見CN88105065.2）】；所述的酸性條件是指在硝酸、硫酸、鹽酸、冰醋酸、磷酸、甲磺酸、或三氟乙酸中的一種存在的條件下；

4）純化的羥嗎啡酮在溶劑中，與氯化氫進行成鹽反應(yīng)，從而得到鹽酸羥嗎啡酮：

這里，羥嗎啡酮與氯化氫的摩爾比為1：1-2；所述的溶劑為水，或C1-C8的醇，酯，醚，酮，或酰胺。

在本發(fā)明的實施方案中，所述步驟1）中鹽酸羥考酮與堿的摩爾比為1：1.2-1.8；堿為氨水，氫氧化鈉或氫氧化鉀。優(yōu)選地，所述步驟1）中鹽酸羥考酮與堿的摩爾比為1：1.6，堿為氨水。

在本發(fā)明的實施方案中，所述步驟2）中羥考酮與氨基酸的摩爾比為1：1-1.6；所述的氨基酸為蛋氨酸，丙氨酸，纈氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，脯氨酸，苯丙氨酸，或色氨酸中的一種；所述的酸性溶液為水、氫溴酸、甲磺酸中的一種或者兩種及兩種以上的混合物。優(yōu)選地，所述步驟2）中羥考酮與氨基酸的摩爾比為1：1.3；所述的氨基酸為蛋氨酸；所述的酸性溶液為甲磺酸、或水、或者兩者的混合物。更優(yōu)選地，所述步驟2）中蛋氨酸為L型蛋氨酸，所述酸性溶液為甲磺酸。

在本發(fā)明的實施方案中，所述步驟3）中羥嗎啡酮與催化劑的重量比為1：0.08-0.2，催化劑為鈀碳，所述的酸性條件是指在鹽酸或冰醋酸存在的條件下。優(yōu)選地，所述步驟3）中羥嗎啡酮與催化劑的重量比為1：0.1，催化劑為10%的鈀碳，所述的酸性條件是指在鹽酸存在的條件下。

在本發(fā)明的實施方案中，所述步驟4）中純化的羥嗎啡酮與鹽酸的摩爾比為1：1.2；溶劑為水或丙酮，優(yōu)選地為水。

在本發(fā)明的實施方案中，所述步驟1）中反應(yīng)的溫度為0-30℃，優(yōu)選5-10℃。

在本發(fā)明的實施方案中，所述步驟2）中的反應(yīng)溫度為0-80℃，反應(yīng)時間為16-24小時。

在本發(fā)明的實施方案中，所述步驟3）中催化氫化的溫度為0-60℃，氫化的壓力為0.5-40MPa。

在本發(fā)明的實施方案中，所述步驟3）反應(yīng)時間為2-8小時。

在本發(fā)明的一種實施方案中，本發(fā)明提供了一種鹽酸羥嗎啡酮的合成方法，包括如下步驟：

1）制備羥考酮

將鹽酸羥考酮加入純化水，攪拌溶解后，降溫至5-10℃攪拌1小時。加入氨水、氫氧化鈉、或氫氧化鉀，攪拌2小時，靜置1小時，濾集固體，55℃減壓干燥6小時得到羥考酮；

這里，鹽酸羥考酮與純化水的重量百分比為1:5；鹽酸羥考酮與氨水、氫氧化鈉、或氫氧化鉀的摩爾比為1:1.6；

2）羥嗎啡酮的合成