[發明專利]阿法骨化醇滴丸及其制備方法

有效

• 申請號: 201310053459.3
• 申請日: 2013-02-19
• 公開（公告）號: CN103127015A
• 公開（公告）日: 2013-06-05
• 發明（設計）人: 王明剛;陳陽生;任莉
• 申請（專利權）人: 青島正大海爾制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/593;A61P3/14;A61P3/12;A61P19/10
• 代理公司: 北京天奇智新知識產權代理有限公司 11340
• 代理人: 陳新勝

技術領域

本發明涉及一種滴丸，尤其涉及一種包含阿法骨化醇包合物的滴丸及其制備方法,屬于阿法骨化醇制劑領域。

背景技術

滴丸劑具有如下一些特點：1、設備簡單、操作方便、利于勞動保護，工藝周期短、生產率高；2、工藝條件易于控制，質量穩定，劑量準確，受熱時間短，易氧化及具揮發性的藥物溶于基質后，可增加其穩定性；3、基質容納液態藥物量大，故可使液態藥物固化；4、用固體分散技術制備的滴丸具有吸收迅速、生物利用度高的特點。包合物具有以下優點：掩蓋不良臭味，降低刺激性；增加藥物溶出度與生物利用度；提高藥物穩定性。

阿法骨化醇在體內起調節鈣、磷的平衡作用，并能增加鈣和磷在腸道的吸收，降低血漿中甲狀旁腺激素水平以及改善婦女絕經和使用激素類藥物引起骨質疏松，適用于防治骨質疏松癥，腎原性骨病（腎病性佝僂病，甲狀旁腺功能亢進（伴有骨病者）、甲狀旁腺功能減退、營養和吸收障礙引起的佝僂病和骨軟化癥、假性缺鈣（D－依賴型Ⅰ）的佝僂病和骨軟化癥等。

阿法骨化醇的水溶性較差，現有的阿法骨化醇口服制劑普遍存在生物利用度較低的缺陷，影響其在臨床上的治療效果，有待改進。

發明內容

本發明為了解決現有阿法骨化醇口服制劑存在的穩定性差、生物利用度低的缺點，發明了阿法骨化醇包合物滴丸。

本申請先將阿法骨化醇制備成包合物，然后再制備成滴丸，將包合與滴丸技術合二為一，發揮兩方面的優點。

阿法骨化醇包合物包括活性成分和包合材料，包合材料為α-環糊精，β-環糊精，羥基β-環糊精，羥丙基β-環糊精的一種或幾種。活性成分與包合材料的重量比例為4:2-2:3。

阿法骨化醇包合物的制備方法包括：

（1）在水或含水乙醇介質中，按一定比例，將阿法骨化醇與α-環糊精，β-環糊精，羥基β-環糊精，羥丙基β-環糊精的一種或幾種反應，將所得溶液經微孔濾膜過濾至澄清，從混合物中分離出包合物；或

（2）以固體形式，將阿法骨化醇與α-環糊精，β-環糊精，羥基β-環糊精，羥丙基β-環糊精的一種或幾種反應；或

（3）阿法骨化醇與α-環糊精，β-環糊精，羥基β-環糊精，羥丙基β-環糊精的一種或幾種反應進行高能研磨。

將上述制備得到的阿法骨化醇包合物過100-200目篩，與基質和穩定劑混合成固體分散體系，在70±5℃下滴入0-20℃的冷凝液，吸附冷凝液，滴丸經干燥，即得。

本發明所指的基質選自聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚氧乙烯單硬脂酸酯、硬脂酸鈉、甘油明膠、泊洛沙姆、硬脂酸等兩種以上混合物。

申請人意外地發現，當基質選用聚乙二醇4000和泊洛沙姆的組合物，并且二者的重量比例為70:30時，制得的滴丸成丸的圓整度最好。

本發明所指的穩定劑包括磷酸鹽的pH緩沖對，如磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉；磷酸氫二鉀和磷酸二氫鉀。

本發明所指的冷凝液包括冷凝液二甲基硅油、液體石蠟、茶油、菜油等。

本發明所述計量均為重量。

實施例1

滴丸的處方為（按重量計）：

制備方法：

1.按照下述方法制備阿法骨化醇包合物：

(1)在水或含水乙醇介質中，按比例，將阿法骨化醇與羥丙基β-環糊精反應，將所得溶液經微孔濾膜過濾至澄清，從混合物中分離出包合物；或

（2）以固體形式，將阿法骨化醇與羥丙基β-環糊精反應；或

（3）阿法骨化醇與羥丙基β-環糊精反應進行高能研磨。

2.將阿法骨化醇包合物粉碎過100-200目篩；將聚乙二醇4000、泊洛沙姆、磷酸氫二鉀和磷酸二氫鉀研磨混合均勻，在水溶上加熱熔融，并混勻；將阿法骨化醇包合物加入聚乙二醇4000、泊洛沙姆、磷酸氫二鉀和磷酸二氫鉀的熔融物中，混勻，傾入料液槽中，保持溫度65-75℃10分鐘，將上述藥液滴入0-20℃的液體石蠟中形成滴丸，吸除冷凝液，干燥滴丸，包裝。

實施例2

滴丸的處方為（按重量計）：

制備方法同實施例1。

實施例3

滴丸的處方為（按重量計）：

制備方法同實施例1。

實施例4

滴丸的處方為（按重量計）：

制備方法同實施例1。

實施例5

滴丸的處方為（按重量計）：

制備方法同實施例1。