[發明專利]一種氮唑類抗真菌化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201310052959.5
• 申請日: 2013-02-19
• 公開（公告）號: CN103265538A
• 公開（公告）日: 2013-08-28
• 發明（設計）人: 王曙東;任海祥;湯淏;蘇華;孟慶國;張雷;俞世沖;吳秋業
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍南京軍區南京總醫院
• 主分類號: C07D413/14
• 分類號: C07D413/14;A61K31/4245;A61P31/10
• 代理公司: 上海卓陽知識產權代理事務所(普通合伙) 31262
• 代理人: 金重慶

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體地說，是一類新的氮唑類抗真菌化合物，即1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[4-(((5-芳基-1,3,4-噁二唑-2-基)-硫基)-甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-醇類化合物，以及它們的制備方法與應用。。

背景技術

近年來，隨著廣譜抗生素、皮質類固醇以及免疫抑制劑的廣泛應用，先進診療技術如器官移植等的推廣，AIDS的流行，以及腫瘤放、化療的影響，致使真菌感染特別是深部真菌感染大幅度上升，深部真菌感染現已成為艾滋病和腫瘤等重大疾病死亡的主要原因。與此相對應，臨床所應用的抗真菌藥物種類較少，不良反應大，而且多數僅具抑菌作用，難以滿足臨床治療的需要。因此，迫切需要開發新一代高效、廣譜、低毒的抗真菌藥物。現有抗真菌藥物主要為作用于角鯊烯環氧化酶的烯丙胺類、作用于羊毛甾14a-去甲基化酶的氮唑類和作用于細胞壁和-1,3-β葡聚糖合成酶的脂肽類等，其中氮唑類抗真菌藥物是目前臨床應用最廣泛，研究最熱門的一類藥物。但至今還未見有1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[4-(((5-芳基-1,3,4-噁二唑-2-基)-硫基)-甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-醇類化合物抗真菌活性的報道。

發明內容

本發明的目的是針對現有技術中的不足，提供一種新型的三氮唑醇類化合物。

本發明的再一的目的是，提供一種新型的三氮唑醇類化合物的應用。

本發明的另一的目的是，提供一種新型的三氮唑醇類化合物的制備方法。

為實現上述目的，本發明采取的技術方案是：一種新型的三氮唑醇類化合物，所述的三氮唑醇類化合物具有以下化學結構通式所示的化學結構：

其中X為CH=CH或O；

R選自烷基、鹵素、烷氧基或硝基，

所述的烷基為1-5個碳原子的烷基或鹵代烷基，其中的取代基位于芳環的鄰、間、對位，單取代或多取代；

所述的鹵素選自F、CI、Br、I，位于芳環的鄰、間、對位，單取代或多取代；

所述的烷氧基為1-2個碳原子的烷氧基，其中的取代基位于芳環的鄰、間、對位，單取代或多取代；

所述的硝基位于芳環的鄰、間、對位，單取代或多取代。

所述的三氮唑醇類化合物為其消旋體，或為其R型或S型異構體。

所述的三氮唑醇類化合物的X和R基團如下表所示：

為實現上述第二個目的，本發明采取的技術方案是：所述的三氮唑醇類化合物在制備抗真菌藥物中的應用。

所述的真菌為白假絲酵母菌、近平滑假絲酵母菌、光滑假絲酵母菌、新生隱球菌、石膏狀小孢子菌、紅色毛癬菌或煙曲霉菌。

為實現上述第三個目的，本發明采取的技術方案是：所述的三氮唑醇類化合物的制備方法，包括以下步驟：

1）制備2-氯-2’,4’-二氟苯乙酮：間二氟苯與氯乙酰氯在無水三氯化鋁存在的條件下發生付克反應生成2-氯-2’,4’二氟苯乙酮；

2）制備2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2’,4’-二氟苯乙酮：2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮與三氮唑，氯化三乙基芐基銨（TEBA）和碳酸鉀在CH₂Cl₂中0-5℃反應5小時，接著在室溫反應12小時，生成2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2’,4’-二氟苯乙酮；?

3）制備1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-環氧丙基]-1H-1,2,4-三唑甲磺酸鹽：2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2’,4’-二氟苯乙酮與碘化三甲基氧硫，三甲基十六烷基溴化銨，在甲苯和氫氧化鈉中反應生成1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-環氧丙基]-1H-1,2,4-三唑甲磺酸鹽；

4）制備中間體?5：1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-環氧丙基]-1H-1,2,4-三唑甲磺酸鹽與疊氮化納，氯化銨在甲醇中生成中間體?5；

5）制備芳甲酸甲酯：取代苯甲酸與氯化亞砜在回流條件下反應4小時，生成苯甲酰氯，苯甲酰氯與甲醇0-5℃反應2小時，生成芳甲酸甲酯；

6）制備芳甲酰肼：芳甲酸甲酯和水合肼在甲醇中室溫反應20小時，生成芳甲酰肼；