[發明專利]一組具有促進經皮和跨膜滲透作用的多肽及其應用

有效

• 申請號: 201310052658.2
• 申請日: 2013-02-18
• 公開（公告）號: CN103145799A
• 公開（公告）日: 2013-06-12
• 發明（設計）人: 李曉暉;汪晴;常明明
• 申請（專利權）人: 大連理工大學
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;A61K47/42;A61K9/08;A61K9/06
• 代理公司: 大連星海專利事務所 21208
• 代理人: 花向陽

技術領域

本發明涉及一組具有促進經皮和跨膜滲透作用的多肽及其應用，適用于經皮和經膜給藥系統和化妝品領域。

背景技術

經皮給藥是指藥物以一定的速率通過皮膚，經毛細血管吸收進入體循環而產生藥效，也指藥物通過皮膚吸收，進入表皮、真皮或皮下組織，發揮局部治療作用，經膜給藥是指藥物通過生物膜進入循環系統而產生療效。與傳統的給藥方式相比有許多優點：經皮和跨膜給藥可以降低或避免肝臟的首過作用，減少毒副作用；避免影響藥物胃腸吸收的各種因素，如pH值、酶、藥物和食物的結合對藥物的影響同時具有緩釋作用；可以保持血藥水平穩定在治療有效濃度范圍內；同時可以隨時終止給藥。盡管這些給藥方式是胰島素等易酶解親水性大分子理想的給藥途徑，但由于親水性大分子通過生物膜，尤其是角質層吸收低，傳統給藥技術無法滿足治療要求，目前胰島素等大分子藥物主要以注射方式給藥，患者適應性較差。因此，如何實現親水性大分子藥物的有效經皮給藥成為制劑領域的一大挑戰（Shaikh?et?al.2005,Cur.Pharma.Bio.6:387；Huang?et?al.2006,Jour.of?control.Rel.,113:9-14；Li?et?al.2008,Bio.&pharma.Bull.31:1574）。

目前有報道的可以促進親水性大分子穿過皮膚主要有如下方法：離子導入法（Kanikkannan?et?al.1999,Jour.of?control.Rel.59:99.）、超聲導入法（Boucaud?et?al.2002Jour.of?control.Rel.81:113.）、電致孔法（Sen?et?al.2002,Bio.et?bio.acta1564:5.）及微針導入法（Zhou?et?al.2010,Inter.Jour.of?pharma.,392:127.）等。此外，有研究分別報道了多肽和可以促進胰島素類親水性大分子經鼠皮吸收（Chen?et?al.2006,Nature?bio.24:455；Hou?et?al.2007,Exp.Derma.16:999-1006；Hsu?et?al.2011,Proc.Natl.Acad.Sci.108:15816）。研究表明親水性大分子藥物主要是通過毛囊部位進入體內（Carmichael?et?al.2010,Pain,149:316.），而現有的促滲多肽存在著對胰島素經皮促滲效能較低的問題，由于人體毛囊數量較少（Prausnitz,2006,Nature?bio.24:416.），因此，研究開發對生物大分子藥物具有更高促滲作用的多肽十分迫切和必要。

人們對肽在藥物轉運方面的研究最初主要集中于富含堿性氨基酸的細胞穿膜肽，如果蠅觸足肽Antp（Derossi?et?al.1994,The?Jour.of?bio.chem.269:10444）、人免疫缺陷病毒反式激活蛋白TAT（Brooks?et?al.2005,Adv.Dru.Del.Rev.57:559）、PEP-1（Hallbrink?et?al.2001,Bio.et?bio.acta1515:101.）和多聚精氨酸（Futaki?et?al.2001,The?Jour.of?bio.chem.276:5836.）等，這些穿膜肽本身可以穿過人或動物的皮膚，部分穿膜肽還可以通過與蛋白共價鏈接的方式攜帶蛋白穿過皮膚或生物膜（Lopes?et?al.2005,Pharma.Res.22:750.Patel?et?al.2009,Mol.Pharma.6:492.）。在促滲機理方面，人們已發現賴氨酸或精氨酸的堿性基團對穿膜肽的促滲活性具有重要影響（Beerens?et?al.2003,Curr.gene?therapy3:486.），同時發現高度親水的富含堿性基團的穿膜肽通過可逆性的疏松細胞間的緊密連接促進親水性藥物跨膜轉運（Ohtake?et?al.2002,J.controlled?release,82:263）。

目前對多肽經皮促滲活性的篩選方法主要采用動物在體實驗方法，該方法耗時，由于動物個體差異，需要大量動物樣本且分析穩定性差。Caco-2細胞廣泛應用于評價藥物跨膜滲透的能力和促滲劑對藥物促滲效果的體外評價（Torres-Lugo?et?al.2002,Biotechnol.Prog.18:612），有報道表明上皮組織與Caco-2細胞單層膜類似，存在著細胞間緊密連接（Morita?et?al.2003,J.Dermatol.Sci.31:81）。

發明內容