[發明專利]一種緩釋微丸制劑及其制備方法

在審

• 申請號: 201310049632.2
• 申請日: 2013-02-01
• 公開（公告）號: CN103142492A
• 公開（公告）日: 2013-06-12
• 發明（設計）人: 蔡狀;朱德志
• 申請（專利權）人: 北京科信必成醫藥科技發展有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K45/00;A61K31/18;A61K47/38;A61K47/36;A61K47/34;A61K47/32;A61P13/08
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技術領域

本發明涉及一種新型緩釋微丸制劑及其制備方法，特別是一種鹽酸坦索羅辛的緩釋微丸制劑及其制備方法。

背景技術

鹽酸坦索羅辛，是第三代對前列腺平滑肌具有超選擇性長效α-1抑制劑，是對由良性前列腺增生引起的尿路梗塞性病變有治療作用的藥物，其日劑量為0.2~0.8mg。鹽酸坦索羅辛對前列腺平滑肌的選擇性更高，其服用劑量也因此較小，為防止其快速吸收導致其血藥濃度升高引起直立性低血壓等副作用，將其制備成緩釋制劑是較好的選擇。由日本山之內制藥研發成功，1992年7月獲FDA批準上市，商品名Harnal（哈樂）。此后與勃林格殷格翰、雅培公司共同銷售鹽酸坦索羅辛，于1997年獲FDA批準，商品名Flomax。該藥能特異地抑制前列腺平滑肌的收縮，迅速緩解BPH臨床癥狀，療效好，不良反應更少。上市后銷售額快速增長，是目前國內外暢銷品種。

前列腺與人體的其它器官一樣，隨著年齡的增長而逐漸老化，從理論上認為，男人進入成年后前列腺體每年增長3%，45歲以前增生的發病率極低，更年期以后發病率逐漸升高，并產生輕重不同的尿路梗阻癥狀。據統計分析，良性前列腺增生（BPH）患者約占老年男性的20%左右，其發病率也與種族、地區有一定關系，東方人的發生幾率小于西方民族，國外BPH的發病率明顯高于國內，一般有前列腺增生家族史的人群中發病率偏高，約占1/2以上。多年來的研究表明，良性前列腺增生發病機制與體內激素比例失調，雙氫睪酮在前列腺內聚積有關，前腺增生后，可壓迫腺體中的尿道，引起排尿困難，長期不能緩解易發生雙側輸尿管、腎孟積水，病癥晚期腎實質萎縮，可引起尿毒癥。在有效的治療藥物問世以前，手術是治療該病的主要手段，也是病癥嚴重者所選擇的治療方法，效果較好，但仍有發生性功能障礙、尿失禁等不良預后。隨著前列腺治療藥物的不斷開發，非手術治療受到多數人的青睞，已逐漸降低了手術的幾率，目前治療良性前列腺增生市場藥物種類雖然較多，但主要由α受體抑制劑、抗雄性激素藥物和植物性藥物三大類組成。

目前，已報道的鹽酸坦索羅辛相關專利主要包含片劑、顆粒劑、微丸等劑型。

申請號03824940.5是日本山之內制藥在中國申請的發明專利，公開了一種鹽酸坦索羅辛的微丸緩釋制劑，主要采用Eudragit?L30D-55、聚乙二醇與微晶纖維素、硬脂酸鎂等輔料制備緩釋顆粒裝膠囊。其中微晶纖維素作為微丸的載體，PEG或聚氧乙烯等作為緩釋材料，L30D-55作為成丸粘合劑，硬脂酸鎂作為潤滑劑，所制得的微丸/顆粒與藥物混為一體體內后，通過微丸中水溶性成分形成的溶出孔道將藥物釋放，從而控制了釋放度。200380109413.3公開了一種鹽酸坦索羅辛的控釋藥物組合物，將藥物和一種或多種速率控制聚合物混合制備微丸來達到控制藥物釋放速率，并/或通過單層包衣達到進一步控制釋放的效果。申請號200910233724.X公開了一種鹽酸坦索羅辛的含藥素丸包雙重衣的微丸，其通過雙層緩釋衣控制釋放，得到了酸堿介質釋放度符合質量標準的制劑，其缺點為，雖然采用了含藥素丸協助控制釋放，雙層包衣共同控制，對于包衣參數要求高，特別是對于坦索羅辛這樣的小規格藥物，釋藥速率難以控制。

發明內容

本發明提供一種新型藥物緩釋微丸，該緩釋微丸采用空白丸芯包載藥緩釋層再包腸溶衣來控制藥物釋放，在酸性或弱堿性環境下都能釋放，進入體內吸收好。且釋放度均一性好，制備工藝簡單，重復性好。

按照重量比，所述緩釋微丸主要組成包括：

1）空白丸芯??????????60-95%

2）載藥緩釋層

藥物?????????????????0.1-10%

水不溶性或溶脹性聚合物或腸溶材料Ⅰ或三者任意比例的混合物

?????????????????????1-30%

3）包衣層

腸溶材料Ⅱ???????????0.5-10%

進一步，本發明提供一種適合小規格藥物的新型藥物緩釋微丸，采用常規含藥丸芯制備無法控制藥物達到理想的釋放曲線或釋放均一性較差。但是，本發明在降低載藥量低于總重的10%及以下時，依然能很好的控制藥物釋放。

按照重量比，所述緩釋微丸主要組成包括：

1）空白丸芯??????????60-95%

2）載藥緩釋層

藥物?????????????????0.1-1%

水不溶性或溶脹性聚合物或腸溶材料Ⅰ或三者任意比例的混合物

?????????????????????1-30%

3）包衣層