[發明專利]酶促合成伊伐布雷定中間體的方法以及在合成伊伐布雷定和其鹽中的應用

在審

• 申請號: 201310049264.1
• 申請日: 2013-02-07
• 公開（公告）號: CN103243146A
• 公開（公告）日: 2013-08-14
• 發明（設計）人: S·佩德拉戈薩莫羅;F·勒富隆
• 申請（專利權）人: 瑟維爾實驗室
• 主分類號: C12P41/00
• 分類號: C12P41/00;C12P7/40;C12P7/62;C12P13/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 黃革生;林柏楠

技術領域

本發明涉及酶促合成式(I)化合物的方法：?

其中R₁表示氫原子或C₁-C₆烷基基團，優選甲基，?

還涉及其在合成式(II)的伊伐布雷定或3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基二環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯并氮雜-2-酮、其與藥學上可接受的酸的加成鹽和它們的水合物中的應用?

背景技術

伊伐布雷定和它的與藥學上可接受的酸的加成鹽、更尤其是它的鹽酸鹽具有非常有價值的藥理學和治療學性質，尤其是減緩心率的(bradycardic)性質，這使得這些化合物可用于治療或預防心肌缺血的多種臨床表現，例?如心絞痛、心肌梗塞和相關的節律紊亂，也可用于涉及節律紊亂的多種疾病，尤其是室上性心律失常，并可用于心力衰竭。?

伊伐布雷定及其與藥學上可接受的酸的加成鹽、更尤其是其鹽酸鹽的制備和治療用途已經在歐洲專利說明書EP0534859中描述。?

該專利說明書描述了由式(III)化合物(7S)-1-(3,4-二甲氧基二環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)N-甲基甲胺合成伊伐布雷定鹽酸鹽：?

式(III)化合物是合成伊伐布雷定和其藥學上可接受的鹽的關鍵中間體。?

現有技術公開了獲得式(III)化合物的數種方法。?

專利說明書EP0534859描述如下合成式(III)化合物：用BH₃在四氫呋喃中還原外消旋的式(IV)的腈：?

隨后加入鹽酸，得到外消旋的式(V)胺的鹽酸鹽：?

使其與氯甲酸乙酯反應，得到式(VI)的氨基甲酸酯：?

用LiAlH₄將其還原，得到外消旋的式(VII)的甲基化的胺：?

用樟腦磺酸將其拆分，得到式(III)化合物。?

該方法的缺點在于從外消旋的式(IV)的腈開始，僅以2%至3%的極低的產率得到式(III)化合物。?

該極低的產率是由式(VII)的腫胺的拆分步驟的低產率(4-5%)導致的。?

專利說明書EP1598333描述了如下獲得式(III)化合物：?

使用N-乙酰基-L-谷氨酸，將外消旋的式(V)的伯胺拆分為光學活性的式(VIII)的胺?

隨后采用上面所述相同的反應序列(轉化為氨基甲酸酯，隨后還原)甲基化。?

拆分步驟的產率是39%。?

專利說明書EP2166004描述了如下獲得式(III)化合物：?

通過手性色譜法光學拆分外消旋的式(IV)的腈，得到光學純的式(IX)的腈：?

用NaBH₄將其還原，得到式(VIII)的伯胺，然后采用上述相同的反應序列(轉化為氨基甲酸酯，隨后還原)將其甲基化。?

拆分步驟的產率是45%。?

發明內容

本發明的技術問題在于采用一種有效方法(尤其具有高產率，更尤其對于拆分步驟而言具)來獲得式(III)化合物。?

使得能夠獲得手性分子的生物催化的應用作為傳統有機合成的替代方法似乎愈來愈有價值。實際上，具有內在天然性質例如化學選擇性、區域選擇性和立體選擇性的酶的應用使得酶能夠被用作對環境友好的綠色化學中的試劑。?

在本文描述的情況中，在沒有輔因子的情況下起作用的水解酶(水解酶類)例如脂肪酶(酶國際分類中的EC3.1.1.3)或酯酶(EC3.1.1.1)的應用使得能夠以高的對映體過量和良好的產率獲得手性化合物――藥物活性成分合成中的關鍵中間體。?

更具體來講，本發明涉及如下的合成光學純的式(Ia)化合物的方法：?

在醇ROH(其中R表示直鏈或支鏈的C₁-C₆烷基基團)和有機共溶劑的混合物中，?

在5至500g/L濃度下，優選每升溶劑混合物100g至200g式(X)化合物，?

以10/1至1/100、優選1/5至1/10的E/S比，?

在25°C至40°C的溫度下，?

使用脂肪酶或酯酶，?

對映選擇性酶促酯化外消旋的或其它非光學純的式(X)的酸：?