[發明專利]T-細胞介導的疾病的治療

有效

• 申請號: 201310049222.8
• 申請日: 2004-05-14
• 公開（公告）號: CN103191410A
• 公開（公告）日: 2013-07-10
• 發明（設計）人: 戴維.巴-奧爾;拉斐爾.巴-奧爾;理查德.希蒙科維茨
• 申請（專利權）人: DMI生物科學公司
• 主分類號: A61K38/12
• 分類號: A61K38/12;A61P37/02;A61P29/00;C07K5/072;C07K5/062;C07K5/065
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 張平元

本申請是申請日為2004年5月14日的申請號為200810081995.3的中國發明專利申請“T-細胞介導的疾病的治療”的分案申請。

技術領域

本發明涉及使用某些二酮哌嗪類來治療T-細胞介導的疾病和抑制T-細胞的激活。本發明也涉及包含某些二酮哌嗪類的藥物組合物并且涉及合成二酮哌嗪類的方法。本發明還涉及制備蛋白和肽的改良藥物組合物的方法以增加或減少組合物中二酮哌嗪類的含量，并且涉及所得的改良藥物組合物。

發明背景

T-細胞介導的疾病代表了大量的免疫系統疾病。具體地，T-細胞被認為是引發和保持自身免疫性疾病的細胞。自身免疫性疾病為只在美國就折磨著數百萬人的一組80種嚴重的慢性疾病。自身免疫性疾病的特征在于免疫系統與內源性(自身)抗原的反應性。這些對自身抗原的免疫應答被自我-反應的T-細胞的持續或再發激活所維持，并且直接地或間接地，該自我-反應的T-細胞對自身免疫性疾病中所見的特征組織損傷和破壞負責。盡管已提出了自身免疫性疾病和其他T-細胞介導的疾病的很多種療法，仍然存在對于其他療法的需要。

發明概述

1)本發明提供治療T-細胞介導的疾病的方法。該方法包括對需要其的動物給予有效量的具有下式的二酮哌嗪或其生理學上可接受的鹽：

其中：

R¹和R²，可以相同或不同，每個為：

(a)氨基酸的側鏈，其中該氨基酸為甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、正纈氨酸、α-氨基異丁酸、2,4-二氨基丁酸、2,3-二氨基丁酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、絲氨酸、高絲氨酸、蘇氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、賴氨酸、羥賴氨酸、組氨酸、精氨酸、高精氨酸、瓜氨酸、苯丙氨酸、對-氨基苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、甲狀腺素、半胱氨酸、高半胱氨酸、甲硫氨酸、青霉胺或鳥氨酸；然而條件是，當R¹為天冬酰胺或谷氨酰胺的側鏈時，那么R²不能為賴氨酸或鳥氨酸的側鏈，并且當R¹為賴氨酸或鳥氨酸的側鏈時，R²不能為天冬酰胺或谷氨酰胺的側鏈；

(b)R¹為-CH₂-CH₂-CH₂-或-CH₂-CH(OH)-CH₂-并且與鄰近環氮形成脯氨酸或羥脯氨酸，和/或R²為-CH₂-CH₂-CH₂-或-CH₂-CH(OH)-CH₂-并且與鄰近環氮形成脯氨酸或羥脯氨酸；或

(c)氨基酸的側鏈的衍生物，其中該氨基酸為(a)中所述的那些之一，并且該衍生化的側鏈具有以下基團：

(i)-NH₂基團被-NHR³或-N(R³)₂基團所代替，其中每個R³可以獨立地為被取代的或未被取代的烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、烷芳基、芳烷基或雜芳基；

(ii)-OH基團被-O-PO₃H₂或-OR³基團所代替，其中每個R³可以獨立地為被取代的或未被取代的烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、烷芳基、芳烷基或雜芳基；

(iii)-COOH基團被-COOR³基團所代替，其中每個R³可以獨立地為被取代的或未被取代的烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、烷芳基、芳烷基或雜芳基；

(iv)-COOH基團被-CON(R⁴)₂基團所代替，其中每個R⁴可以獨立地為H或被取代的或未被取代的烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、烷芳基、芳烷基或雜芳基；

(v)-SH基團被-S-S-CH₂-CH(NH₂)-COOH或

-S-S-CH₂-CH₂-CH(NH₂)-COOH所代替；

(vi)-CH₂-基團被-CH(NH₂)-或-CH(OH)-基團所代替；