[發明專利]SENP1小分子抑制劑及其應用

有效

• 申請號: 201310046271.6
• 申請日: 2013-02-05
• 公開（公告）號: CN103961348A
• 公開（公告）日: 2014-08-06
• 發明（設計）人: 張健;程金科;陸紹永;陳穎毅;張景苗;黃敏
• 申請（專利權）人: 上海交通大學醫學院
• 主分類號: A61K31/381
• 分類號: A61K31/381;A61K31/245;A61P35/00;C07D333/70;C07C235/56;C07C231/02;C07C233/81
• 代理公司: 上海翼勝專利商標事務所(普通合伙) 31218
• 代理人: 翟羽;施春花

技術領域

本發明涉及藥物化學治療學領域，具體來說，涉及一種SENP1小分子抑制劑及其在制備治療前列腺癌藥物中的應用。

背景技術

前列腺癌是危害男性健康的首要惡性腫瘤之一，居男性癌癥死亡率第二位。前列腺癌發病率及死亡率在不同地區、不同經濟狀況的國家有一定差異。美國癌癥研究所發表的一項研究報告表明，美國前列腺癌發病比例從1980年初的1‰增加到近年來的2.5‰，且發病出現年輕化趨勢。隨著人口老齡化、工業化發展和環境的污染，我國在前列腺癌的發生率和死亡率已呈明顯上升趨勢，嚴重威脅著社會的發展和人民的健康。發現針對前列腺癌的治療靶點以及研發作用于這些靶點的抗癌藥物對降低前列腺癌發病率、提高病人生存質量、降低死亡率都具有十分重要的意義。

蛋白質是生命活動的物質基礎，是生物體結構和功能的基本單位。生物體內蛋白質的正確折疊和空間構象的正確形成決定了蛋白質的正常生物學功能，而蛋白質翻譯后修飾對這個過程中發揮著重要的調節作用。因為翻譯后修飾使蛋白質的結構更為復雜，功能更為完善，調節更為精細，作用更為專一，并且細胞內的許多蛋白質的功能也是通過動態的蛋白質翻譯后修飾來調控的。蛋白質翻譯后修飾是一個復雜的過程，目前在真核生物中有20種以上的修飾類型，常見的包括磷酸化、乙酰化、泛素化、脂基化、甲基化、糖基化以及近年來發現的SUMO化。

2004年，以色列科學家A.Ciechanover,A.Hershko和美國科學家O.Rose因為揭示了泛素調節的蛋白質降解機理，獲得了諾貝爾化學獎。泛素(ubiquitin)是一種在真核生物中普遍存在的由76個氨基酸組成的小蛋白，在一系列特定酶（激活酶E1、結合酶E2以及連接酶E3）的催化作用下，一個或多個泛素分子通過共價結合的方式結合到底物蛋白的賴氨酸殘基上，形成多聚泛素鏈，從而被26S蛋白酶體識別，介導蛋白質降解。

近年來，幾種小的類泛素蛋白(ubiquitin-like proteins)陸續被發現，它們在生物進化過程中高度保守，其三維結構及生化修飾過程與泛素類似，但并不介導蛋白酶體依賴的蛋白質降解過程，其中SUMO(small ubiquitin-related modifier)是最受矚目的一類。到目前為止，已經證實可以被SUMO修飾的底物蛋白有1000多種，如雄激素受體(androgen receptor，AR)、轉錄因子c-Jun、拓撲異構酶II(Topoisomerase II)、組蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases，HDACs)、RanGAP1、STAT5及p53等。SUMO化(SUMOylation)修飾作為一種重要的蛋白質翻譯后修飾，由于其修飾的底物蛋白的多樣性，因此在細胞內具有多種生物學功能，廣泛參與轉錄因子活性調節、發育、細胞生長分化、DNA損傷修復、核質轉運、信號轉導和細胞周期調控等過程，與許多人類重大疾病密切相關。與泛素化途徑類似，SUMO化也是一個多步驟的過程，包括成熟、激活、結合和連接。SUMO的前體是沒有活性的，其必須經酶解切除C末端幾個氨基酸暴露出雙甘氨酸殘基才能成為成熟的SUMO。成熟的SUMO通過特定的SUMO化酶的催化(活化酶E1、結合酶E2-UBC9以及連接酶E3)，SUMO的C端甘氨酸殘基可以和被修飾底物蛋白特定位置上的賴氨酸殘基的ξ-氨基連接形成異肽鍵，最終完成底物蛋白的SUMO化。