[發(fā)明專利]一種醋氯芬酸-PLGA微球水凝膠的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310046205.9
• 申請日: 2013-02-06
• 公開（公告）號: CN103110593A
• 公開（公告）日: 2013-05-22
• 發(fā)明（設計）人: 胡玉榮;趙宏巧;劉洋;郭新紅;耿鑫;王靜;李春明;黃佳妮
• 申請（專利權）人: 鄭州大學
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K9/06;A61K31/216;A61K47/34;A61P29/00
• 代理公司: 鄭州紅元帥專利代理事務所(普通合伙) 41117
• 代理人: 楊妙琴

（一）技術領域

本發(fā)明涉及一種藥物的制備方法，具體涉及一種醋氯芬酸-PLGA微球凍干粉及醋氯芬酸-PLGA微球水凝膠的制備方法。

（二）背景技術

醋氯芬酸(Aceclofenac,ACF)是一種新型的強效非甾體類抗炎藥（NSAIDs），具有消炎、鎮(zhèn)痛、解熱等作用，用于緩解類風濕關節(jié)炎、骨性關節(jié)炎和強直性脊柱炎等引起的炎癥和疼痛，對于扭傷、拉傷及其他軟組織損傷、手術后疼痛及腫脹也非常有效，還可用于其他疾病引起的疼痛。ACF是COX-2中度選擇性抑制作用，與其他的NSAIDs相比較，具有治療作用強、不良反應少的優(yōu)點。與雙氯芬酸、酮基布洛芬、吲哚美辛等比較更安全有效，但它仍有胃腸道刺激作用。為了使其藥物濃度平穩(wěn)，減少對胃的刺激性，延長藥物的治療作用和時間，降低不良反應的發(fā)生率，方便患者服藥，人們從改變劑型及復方制劑等方面進行了研究，如常用的劑型有普通片劑，但由于其半衰期短約僅為四小時，使血漿濃度短暫上升，很快又從血漿中消除，每天需要服用數次，且血藥濃度波動大療效不穩(wěn)定，長期服用的主要不良反應為胃腸道刺激性較大，罕見消化道潰瘍和出血。為了克服所述缺陷將其制成一日一次的緩釋制劑，結果表明醋氯芬酸緩釋片能顯著改善RA患者的癥狀，降低血沉，有明顯的治療作用，其療效及安全性與醋氯芬酸片相近，但一天只需要服藥一次。另外還有膠囊劑，采用醋氯芬酸緩釋顆粒作為丸芯，然后再將其它藥物或者提取物進行混合進行二次包衣制成顆粒裝入膠囊內，結果表明可緩慢釋放24h。另處還有微丸劑，使用粉沫包衣工藝制備的微丸，具有明示結腸定位釋藥的作用。雖然以上緩控釋制劑對減少不良反應和血藥濃度波動大的情況有所緩解，但一天一次的給藥方式已經不能滿足不斷提高的臨床需求，有待開發(fā)更安全、有效、方便的劑型和給藥方式。

聚乳酸-羥基乙酸共聚物（簡稱PLGA）是生物可降解的功能高分子有機化合物，具有良好的生物相容性、無毒、良好的成囊和成膜的性能，被廣泛應用于制藥領域。其降解速率隨著兩種化合物組成比例的不同而變化，因此可以根據藥物的性質和用途選擇不同比例組合成的聚乳酸-羥基乙酸，制備成具有特定功效的微球制劑，所制得的PLGA微球的粒徑，從幾微米到幾百微米不等，可以用于注射和口服。?

PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物同樣具有良好的生物可降解性、生物相容性，表現出安全、無毒的特點，是可注射溫敏型水凝膠材料，其一定濃度的水溶液可表現出接近于人體生理溫度的相轉變特性，可在體溫條件下自發(fā)形成柔軟的凝膠，使藥物長期緩慢釋放，同時具有在體內原位形成，可避免外科手術給患者帶來的痛苦，降低醫(yī)療費用支出的優(yōu)點，廣泛應用于可注射生物緩控釋藥物傳遞系統。?

（三）發(fā)明內容

針對現有技術所存在的缺陷，本發(fā)明目的之一是集醋氯芬酸和PLGA的優(yōu)點于一體，提供了一種醋氯芬酸-PLGA微球凍干粉的制備方法；

本發(fā)明的另一個目的是提供一種醋氯芬酸-PLGA微球水凝膠的制備方法。

醋氯芬酸-PLGA微球凍干粉的制備方法如下所述：?

（1）取PLGA溶于二氯甲烷中，制得濃度為3～5％（m/v）的PLGA溶液，再按醋氯芬酸與PLGA重量之比為1～3：2～10的比例，將醋氯芬酸加入到PLGA溶液中，超聲至完全溶解，得油相，放于冰箱4℃中待用；

（2）將上述所得油相與濃度為1～2%（m/v）的預先降溫至4℃的PVA水溶液，按0.5～1.5：9～11的體積比加入到PVA水溶液，并以5000～1500rpm/min速度剪切5min，制得O/W乳液；

（3）如(2)所制得的乳液緩慢加入到重蒸餾水中，低速攪拌3h，使微球固化；

（4）離心收集步驟（3）中微球后，重蒸餾水洗滌3次，冷凍干燥48h即得白色粉末狀醋氯芬酸-微球凍干粉。

醋氯芬酸-PLGA微球水凝膠的制備方法如下所述：?

（1）取PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物并溶于重蒸餾水中，在4℃時放置48～72h，待共聚物充分溶脹、溶解，形成濃度為15～20%（m/v）的PLGA-PEG-PLGA溶液，4℃保存待用；

（2）使用前稱取醋氯芬酸-微球凍干粉，控溫在4-20℃、渦旋條件下將醋氯芬酸-微球凍干粉分次加入到的PLGA-PEG-PLGA水凝膠溶液中，待分散均勻即可。

其中PLGA-PEG-PLGA分子量4000，PLGA型號75/25，PEG分子量1000。?

本發(fā)明的優(yōu)越之處在于：?