[發(fā)明專利]一種苯駢七元雜環(huán)類化合物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310045827.X
• 申請日: 2013-02-05
• 公開（公告）號: CN103113342A
• 公開（公告）日: 2013-05-22
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 程翼宇;王書芳;王毅
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江大學(xué)
• 主分類號: C07D313/08
• 分類號: C07D313/08;A61K31/335;A61P29/00
• 代理公司: 杭州天勤知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 33224
• 代理人: 胡紅娟

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于植物化學(xué)領(lǐng)域，尤其涉及一種苯駢七元雜環(huán)類化合物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

全世界龍膽屬植物約有400余種，廣泛分布于北半球的許多國家，在中國大陸、俄羅斯、朝鮮、日本等均有分布，生長于海拔400至1700米的地區(qū)。中國有龍膽屬植物240多種，多產(chǎn)于西南高山地區(qū)，與杜鵑、報春合稱為世界三大高山花卉。

根據(jù)2010版藥典記載，龍膽為龍膽科龍膽屬植物：龍膽（Gentiana?scabra?Bunge）、三花龍膽（G.triflora?Pall.）、條葉龍膽（G.manshurica?Kitag.）或滇龍膽（G.rigescens?Franch）的干燥根和根莖。《本草綱目》記載：“性味苦，瑟，大寒，無毒。主治骨間寒熱、驚病邪氣，繼絕傷，定五臟，殺蟲毒。”現(xiàn)代藥理研究表明，龍膽具有保肝利膽、興奮中樞、促進胃液分泌、抗炎、抗菌等作用。

龍膽屬植物中，主要的藥用植物包括：秦艽、小秦艽、麻花艽、粗莖秦艽等。研究表明，龍膽屬植物中主要含有環(huán)烯醚萜及裂環(huán)環(huán)烯醚萜及其苷類化合物。其中裂環(huán)環(huán)烯醚萜類成分主要有龍膽苦苷（gentiopicroside）、當(dāng)藥苦苷（swertiamarin）、當(dāng)藥苷（sweroside）、苦龍膽酯甙（amarogentin）等。

龍膽苦苷具有促進胃液及游離鹽酸分泌的健胃和抗炎作用，當(dāng)藥苦苷有促進毛發(fā)生長和解痙、鎮(zhèn)痛抗炎作用，當(dāng)藥苷有退熱抗驚厥作用和抗肝細(xì)胞損傷、促進肝細(xì)胞修復(fù)的保肝作用。以這類成分為主研制開發(fā)的鎮(zhèn)痛藥、抗肝炎藥物已有工業(yè)化生產(chǎn)。

公開號為CN101774922B的中國專利文獻(xiàn)公開了一種2，3-二羥基苯甲酸酯類化合物即制備和應(yīng)用。通過將中藥龍膽粉碎后，用甲醇浸提，抽濾濃縮，得甲醇浸提物粗樣，再用80%甲醇水溶液和正己烷萃取分離，得到正己烷層粗樣；將粗樣經(jīng)硅膠開口柱分離，再通過ODS開口柱分離，用反相HPLC純化，得到目的化合物。

作為小分子化合物，天然分離的2，3-二羥基苯甲酸酯類化合物在老年性癡呆的體外篩選模型PC12細(xì)胞中表現(xiàn)出顯著的NGF?mimics活性，可在制備老年性癡呆癥等神經(jīng)退行性疾病的藥物中加以應(yīng)用。

文獻(xiàn)調(diào)研顯示，對龍膽成分的研究主要致力于龍膽（G.scabra?Bge.），較少有關(guān)于對三花龍膽（G.triflora?Pall.）化學(xué)成分及抗炎活性的報道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種苯駢七元雜環(huán)類化合物，該化合物為新化合物，且具有較強的抗炎活性。

一種苯駢七元雜環(huán)類化合物，結(jié)構(gòu)式為：

本發(fā)明還提供了一種所述苯駢七元雜環(huán)類化合物的制備方法，包括：

（1）將三花龍膽（Gentiana?triflora?Pall.）置于有機溶劑中浸提，獲得浸提液；

（2）對浸提液進行萃取，將萃取液濃縮，獲得提取物；

（3）從提取物中分離純化得到所述苯駢七元雜環(huán)類化合物。

所述三花龍膽（Gentiana?triflora?Pall.）可以是三花龍膽植株整株或其組織，優(yōu)選為干燥的三花龍膽根莖，可以直接或經(jīng)粉碎后置于有機溶劑中浸提，但粉碎之后的三花龍膽根莖與有機溶劑的接觸面積更大，更有利于活性成分的浸出。

步驟（1）中，三花龍膽與有機溶劑的重量體積比優(yōu)選為1g:5~8mL。所述有機溶劑可選用甲醇、乙醇、丙酮，由于甲醇和丙酮對人體傷害較大，因此優(yōu)選為乙醇，更優(yōu)選為80%乙醇溶液。采用80%乙醇溶液不僅節(jié)約資源，且對目標(biāo)化合物的提取率最大。若無特殊說明，本發(fā)明所述80%乙醇溶液均用水配制。

浸提可選用冷浸法或熱回流提取法。冷浸法步驟簡單，簡單易行。具體操作步驟為：先將三花龍膽按配方浸入有機溶劑中，浸泡48~72小時，進行滲漉，得初漉液；藥渣再用有機溶劑連續(xù)滲漉提取30~40小時，得續(xù)漉液；將所述初漉液和續(xù)漉液合并，濃縮得到浸提液。

步驟（2）中，先用極性較大的溶劑將所述浸提液溶解、稀釋，再加入極性相對較小的溶劑進行萃取。由于所述浸提液來自植物，因此優(yōu)選先用水稀釋，再用乙酸乙酯等能與水不互溶、極性相對較小的溶劑進行萃取。

步驟（3）中，可以采用正相硅膠柱層析或中壓硅膠柱層析對提取物進行分離純化，獲得所述苯駢七元雜環(huán)類化合物。首先利用幾種具有極性梯度的有機溶劑作洗脫液進行正相硅膠柱層析，獲得含有目標(biāo)化合物的粗餾分，再利用中壓硅膠柱層析對該粗餾分進行分離純化，獲得所述苯駢七元雜環(huán)類化合物。