[發明專利]一種固態分散體和含有埃索美拉唑的藥物組合物

無效

• 申請號: 201310044975.X
• 申請日: 2008-09-16
• 公開（公告）號: CN103126998A
• 公開（公告）日: 2013-06-05
• 發明（設計）人: 郭成信;李鳳相;權度又;全泓烈;文志允;李東榛
• 申請（專利權）人: 西梯茜生命工學股份有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K31/4439;A61K47/32;A61P1/04
• 代理公司: 北京潤平知識產權代理有限公司 11283
• 代理人: 王鳳桐;周建秋

相關申請

本申請是申請號為200880108483.X、申請日為2008年9月16日、發明名稱為“含有埃索美拉唑的藥物組合物”的中國發明專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及含有埃索美拉唑（esomeprazole）游離堿或埃索美拉唑的堿性鹽的藥物制劑，該藥物制劑具有提高的穩定性。

背景技術

埃索美拉唑（(S)-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基亞硫酰基]-3H-苯并咪唑）是用于治療胃潰瘍、胃食管反流等的質子泵抑制劑（proton?pump?inhibitor）。就貯存穩定性和物理性質而言，埃索美拉唑的游離堿并不理想。具體來說，埃索美拉唑游離堿的熔點約為45℃，因此很難制備；而且，其穩定性很差，使得在25℃/60%RH的條件下存儲兩個月之后，其總雜質含量增加到1%左右。此外，埃索美拉唑在堿性條件下的穩定性比在酸性或者中性條件下更差。

可商購的產品利用埃索美拉唑鎂鹽來提高埃索美拉唑游離堿的穩定性和物理性質。但是，埃索美拉唑鎂鹽也同樣不具有很好的穩定性，因此，為了提高所述鹽的穩定性，研究人員開展了的大量的研究工作。

發明內容

因此，本發明的目的是提供一種含有埃索美拉唑游離堿或者埃索美拉唑的堿性鹽的藥物組合物，該藥物組合物具有提高的穩定性且易于生產。

為達到所述目的，本發明提供了一種固態分散體，該固態分散體含有：埃索美拉唑游離堿或埃索美拉唑的堿性鹽；堿性物質；和選自由聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物以及它們的混合物所組成的組中的親水性聚合物。

優選情況下，在本發明所提供的所述固態分散體中，所述堿性物質為MgO或Mg(OH)₂。

本發明還提供了具有提高的穩定性的含有埃索美拉唑的藥物組合物，該藥物組合物含有所述固態分散體。

在下文中，將對根據本發明的所述含有埃索美拉唑的固態分散體和含有所述固態分散體的藥物組合物作更詳細的描述。

本發明提供了含有埃索美拉唑游離堿或埃索美拉唑的堿性鹽，堿性物質，和選自由聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物以及它們的混合物所組成的組中的親水性聚合物的固態分散體。

本發明是基于以下事實：由埃索美拉唑游離堿或埃索美拉唑的堿性鹽、堿性物質和親水性聚合物制成的固態分散體的穩定性，比埃索美拉唑游離堿或埃索美拉唑的堿性鹽、堿性物質和親水聚合物的簡單混合物要好得多。本發明還基于一個出人預料的事實是：在所述固態分散體中，聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物或它們的混合物對埃索美拉唑的穩定性比其它聚合物要好得多。

依據本發明的所述固態分散體含有埃索美拉唑游離堿或埃索美拉唑的堿性鹽作為活性成分，并且可以使用堿金屬鹽或者堿土金屬鹽（如埃索美拉唑的鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁和鋰鹽），以及由堿性氨基酸（如精氨酸、賴氨酸或氨基乙酸）、氨、伯胺、仲胺或叔胺等制成的埃索美拉唑鹽，作為埃索美拉唑的堿性鹽。

依據本發明的所述固態分散體還含有聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物或者它們的混合物作為親水性聚合物，該固態分散體形成并保持為固態分散體狀態。所述聚乙烯吡咯烷酮和乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物在提高埃索美拉唑的穩定性上比其它的親水性聚合物要好得多。

進一步地，為了提高埃索美拉唑的穩定性的目的，依據本發明的所述固態分散體含有堿性物質，使得所述固態分散體內部的微觀環境呈堿性。所述堿性物質的實例包括但不限于：無機堿性物質，如由堿金屬或者堿土金屬（如鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁和鋰）制成的氫氧化物、氧化物、碳酸鹽或磷酸鹽；以及有機堿性物質，如堿性氨基酸（如精氨酸、賴氨酸或氨基乙酸）、氨、伯胺、仲胺或叔胺、環狀胺、甲葡胺（N-甲基-D-葡糖胺）。在這些堿性物質中，在埃索美拉唑的穩定性上，氧化鎂和氫氧化鎂比其它堿性物質要好得多。

因此，最優選的情況下，本發明提供的所述固態分散體含有埃索美拉唑游離堿或埃索美拉唑的堿性鹽，聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物或者它們的混合物，以及氧化鎂或者氫氧化鎂。

在加入聚乙烯吡咯烷酮或者乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物以及氧化鎂或者氫氧化鎂以提高埃索美拉唑的穩定性的情況下，優選將聚乙烯吡咯烷酮或者乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、氧化鎂或者氫氧化鎂以及埃索美拉唑均勻并迅速地混合。在這種情況下，所制得的固態分散體能明顯提高埃索美拉唑的穩定性。