[發明專利]醋酸烏利司他關鍵中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201310042277.6
• 申請日: 2013-02-04
• 公開（公告）號: CN103073612A
• 公開（公告）日: 2013-05-01
• 發明（設計）人: 劉兆鵬;張燦飛;周義剛
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: C07J21/00
• 分類號: C07J21/00
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 王緒銀

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種化合物的制備方法，特別涉及一種緊急避孕藥醋酸烏利司他（Ulipristal?Acetate）關鍵中間體的制備方法。

背景技術

式Ⅰ所示結構的化合物為口服緊急避孕藥醋酸烏利司他，是法國HRA公司開發的一種選擇性孕酮受體調節劑，主要通過抑制排卵發揮緊急避孕作用，已于歐洲和美國上市，用于無保護的性行為或已知或懷疑避孕失敗后120小時內妊娠的預防，是一種有效且安全的緊急避孕藥。

式II所示結構的化合物為其關鍵中間體3-（亞乙二氧基）-17α羥基-19-去甲孕甾-5（10），9（11）-二烯-20-酮。

相關報道以環-3-(1,2-亞乙基縮醛)-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3,17-二酮（Ш）制備關鍵中間體3-（亞乙二氧基）-17α-羥基-19-去甲孕甾-5（10），9（11）-二烯-20-酮（II）的方法如下：

1．中國專利CN200780021915.9公開了一種方法，反應式如下：

該方法以環-3-(1,2-亞乙基縮醛)-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3,17-二酮（Ш）為原料，經乙炔加成后，與苯次磺酰氯反應，再重排、水解等反應制備化合物II。該方法使用了易分解的苯次磺酰氯，對環境不友好，價格高，反應總體收率較低，成本較高。

2．中國專利CN201110339479.8公開了另一種方法，反應式如下：

該方法以環-3-(1,2-亞乙基縮醛)-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3,17-二酮（Ш）為原料，通過與氰基化試劑反應，再經羥基保護，與甲基鋰或甲基格式試劑反應后經酸水解，得到化合物II。該方法的缺點是使用化學量的劇毒氰基化試劑，后處理方法要求嚴格。另外，羥基需要保護與脫保護，增加了反應步驟。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明提供了一種醋酸烏利司他關鍵中間體3-（亞乙二氧基）-17α-羥基-19-去甲孕甾-5（10），9（11）-二烯-20-酮（II）的制備方法。

術語解釋：

AD-mix-α：不對稱雙羥基化試劑，混合物，每摩爾含有：氫化奎寧1,4-(2,3-二氮雜萘)二醚（(DHQ)₂PHAL）0.0016摩爾；碳酸鉀粉末0.4988摩爾；鐵氰化鉀0.4988摩爾；二水合鋨酸鉀0.0007摩爾。美國sigma-aldrich售，產品編號：392758。

本發明的技術方案如下：

本發明方法以環-3-(1,2-亞乙基縮醛)-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3,17-二酮（Ш）為原料，經維蒂希反應制備3-（亞乙二氧基）-19-去甲孕甾-5（10），9（11），17（20）-三烯(Ⅳ)；再經選擇性氧化制備3-（亞乙二氧基）-19-去甲孕甾-5（10），9（11）-二烯-17α，20α-二醇（Ⅴ）；最后用氧化劑將20位仲醇氧化，制備化合物II。反應式如下：

包括如下步驟：

（1）將三苯基乙基溴化磷和強堿加入有機溶劑中，然后加入化合物Ⅲ，反應2-10小時，制得3-（亞乙二氧基）-19-去甲孕甾-5（10），9（11），17（20）-三烯（Ⅳ）。

（2）用氧化劑氧化化合物Ⅳ，將17,20雙鍵氧化成17α，20α-二醇，制備3-（亞乙二氧基）-19-去甲孕甾-5（10），9（11）-二烯-17α，20α-二醇（Ⅴ）。

（3）用氧化劑氧化化合物Ⅴ，將20位仲醇氧化成羰基，制得3-（亞乙二氧基）-17α-羥基-19-去甲孕甾-5（10），9（11）-二烯-20-酮（II）。

優選的，步驟（1）中所述的強堿為叔丁醇鉀、氫化鈉或正丁基鋰；所述的有機溶劑為四氫呋喃、甲苯或叔丁基甲醚。

優選的，步驟（2）中所述的氧化劑為堿性高錳酸鉀、三氯化釕與高碘酸鈉或四氧化鋨。

步驟（2）中所述的氧化劑為堿性高錳酸鉀時，將化合物Ⅳ溶于丙酮，加入哌啶，水，高錳酸鉀，室溫反應12-20小時，制得化合物Ⅴ；哌啶用量為1-3當量，丙酮和水體積比為2:1，高錳酸鉀用量為3-5當量。