[發(fā)明專利]一種誘導(dǎo)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞線粒體凋亡的藥物組合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310042026.8
• 申請日: 2013-02-04
• 公開（公告）號: CN103099816A
• 公開（公告）日: 2013-05-15
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 那仁滿都拉;陳喆;劉培;徐石
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江大學(xué)
• 主分類號: A61K33/36
• 分類號: A61K33/36;A61P35/00;A61K31/58
• 代理公司: 杭州求是專利事務(wù)所有限公司 33200
• 代理人: 張法高;趙杭麗

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬生物制藥領(lǐng)域，具體涉及一種用于誘導(dǎo)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞線粒體凋亡發(fā)生的藥物組合物。

背景技術(shù)

多發(fā)性骨髓瘤是骨髓漿細(xì)胞異常增生的惡性腫瘤，其發(fā)病率居惡性血液腫瘤的第二位。傳統(tǒng)化療藥物、靶向藥物以及外周血造血干細(xì)胞移植是多發(fā)性骨髓瘤主要治療方法，但其療效欠佳且易耐藥復(fù)發(fā)，現(xiàn)階段多發(fā)性骨髓瘤仍是一種不可治愈的惡性血液腫瘤。因此，發(fā)展新型安全有效的治療方法以提高多發(fā)性骨髓瘤患者生存期具有非常重要的意義。近年三氧化二砷（arsenic?trioxide，As₂O₃）單獨或與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用治療多發(fā)性骨髓瘤取得了一定的進展，但其總體療效不如急性早幼粒細(xì)胞白血病等惡性血液病顯著。主要原因是多發(fā)性骨髓瘤好發(fā)于中老年（中位發(fā)病年齡70歲），其骨髓組織發(fā)生不同程度的病變，多數(shù)患者對常規(guī)劑量的三氧化二砷治療產(chǎn)生骨髓抑制、感染、出血等現(xiàn)象。因此，設(shè)計安全有效的藥物組合方案，提高三氧化二砷抗多發(fā)性骨髓瘤的作用效應(yīng)并減少其對正常骨髓細(xì)胞的抑制作用，是當(dāng)前亟待解決的問題。

促凋亡蛋白Bax和Bak在腫瘤細(xì)胞線粒體凋亡過程中發(fā)揮關(guān)鍵的正調(diào)控作用，Bax和Bak轉(zhuǎn)運至線粒體，促進線粒體通透性轉(zhuǎn)運孔（mitochondrial?permeability?transition?pore，MTP）開放和線粒體凋亡發(fā)生?？沟蛲龇肿覤cl-2和survivin在腫瘤細(xì)胞線粒體凋亡過程中發(fā)揮關(guān)鍵的負(fù)調(diào)控作用，Bcl-2與促凋亡蛋白Bax結(jié)合后，抑制線粒體通透性轉(zhuǎn)運孔（mitochondrial?permeability?transition?pore，MTP）形成和線粒體凋亡發(fā)生；survivin直接抑制凋亡終末效應(yīng)酶Caspase-3?和Caspase-7的活性以阻斷細(xì)胞凋亡發(fā)生。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)As₂O₃單獨作用骨髓瘤細(xì)胞U266后，抗凋亡蛋白Bcl-2和survivin表達上調(diào)，隱丹參酮單獨作用骨髓瘤細(xì)胞U266后，抗凋亡蛋白Bcl-2和survivin的表達水平未發(fā)生明顯變化，而As₂O₃和隱丹參酮聯(lián)合作用Bcl-2和survivin顯著下調(diào)。同時As₂O₃和隱丹參酮聯(lián)合作用骨髓瘤細(xì)胞U266后，促凋亡蛋白Bax和Bak從胞漿向線粒體轉(zhuǎn)移定位增加，細(xì)胞色素C由線粒體向胞漿釋放增加，而As₂O₃或隱丹參酮單獨用藥組Bax和Bak從胞漿向線粒體轉(zhuǎn)移定位以及細(xì)胞色素C由線粒體向胞漿釋放未發(fā)生明顯變化。進一步研究發(fā)現(xiàn)，線粒體凋亡通路標(biāo)記蛋白剪切型Caspase?9、Caspase?3和PARP表達水平明顯上調(diào)，而As₂O₃或隱丹參酮單獨用藥組剪切型Caspase?9、Caspase?3和PARP未發(fā)生明顯變化。以上結(jié)果說明As₂O₃和隱丹參酮聯(lián)合應(yīng)用可協(xié)同誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞U266線粒體凋亡發(fā)生。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種用于誘導(dǎo)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞線粒體凋亡發(fā)生的藥物組合，由As₂O₃和隱丹參酮組成，且As₂O₃：隱丹參酮=（0.25～1）μM：（10～20）μM。優(yōu)選以As₂O₃：隱丹參酮=0.5μM：15μM組合。

本發(fā)明提供的隱丹參酮是從唇形科植物丹參干燥根及根莖中分離純化獲得的二萜醌類化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為：

本發(fā)明的另一個目的是提供所述的一種誘導(dǎo)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞線粒體凋亡的藥物組合物在制備誘導(dǎo)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞線粒體凋亡的藥物中的應(yīng)用。