[發(fā)明專利]ent-3-甲氧基嗎喃的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310041846.5
• 申請日: 2013-02-04
• 公開（公告）號: CN103073494A
• 公開（公告）日: 2013-05-01
• 發(fā)明（設計）人: 許學農;蘇健;冷秀云;王喆
• 申請（專利權）人: 蘇州立新制藥有限公司
• 主分類號: C07D221/28
• 分類號: C07D221/28
• 代理公司: 蘇州慧通知識產權代理事務所(普通合伙) 32239
• 代理人: 丁秀華

1.一種ent-3-甲氧基嗎喃(A)的制備方法，

其特征在于所述制備方法包括如下步驟：

用(+)-1-(4-甲氧基)芐基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(I)與酰化試劑發(fā)生酰化反應，生成(+)-1-(4-甲氧基)芐基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉酰胺(II)；所述(+)-1-(4-甲氧基)芐基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉酰胺(II)通過酸性環(huán)化反應得到ent-3-羥基嗎喃酰胺(III)；所述ent-3-羥基嗎喃酰胺(III)通過O-甲基化反應，生成ent-3-甲氧基嗎喃酰胺(IV)，所述ent-3-甲氧基嗎喃酰胺(IV)通過酰胺的水解反應，得到所述ent-3-甲氧基嗎喃(A)。

2.根據(jù)權利要求1所述ent-3-甲氧基嗎喃(A)的制備方法，其特征在于：所述酰化反應所涉及的酰化劑R₁COX，其中，當X為-OH時，酰化劑為羧酸；當X為R₂CO₂-時，酰化劑為酸酐；當X為Cl、Br或I時，酰化劑為酰鹵。

3.根據(jù)權利要求2所述ent-3-甲氧基嗎喃(A)的制備方法，其特征在于：所述酰化劑R₁COX中的R₁為氫原子、甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、丁基、異丁基、叔丁基、苯基、取代苯基、芐基或者苯環(huán)取代的芐基。

4.根據(jù)權利要求2所述ent-3-甲氧基嗎喃(A)的制備方法，其特征在于：當所述酰化劑R₁COX中的X為R₂CO₂-時，酰化劑為酸酐，R₂為氫原子、甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、丁基、異丁基、叔丁基、苯基、取代苯基、芐基或者苯環(huán)取代的芐基；并且，當R₁和R₂相同時，為單一酸酐；當R₁和R₂不同時，為混酸酐。

5.根據(jù)權利要求1所述ent-3-甲氧基嗎喃(A)的制備方法，其特征在于：當所述酰化反應的酰化劑為酰鹵時，使用的縛酸劑為碳酸鉀、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、甲醇鈉、三乙胺、吡啶、或氫氧化鈉。

6.根據(jù)權利要求1所述ent-3-甲氧基嗎喃(A)的制備方法，其特征在于：當所述酰化反應的酰化劑為羧酸(R₁COOH)時，可選擇羰基二咪唑(CDI)、二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、二異丙基碳二亞胺(DIC)或者1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDCI)為催化劑。

7.根據(jù)權利要求1所述ent-3-甲氧基嗎喃(A)的制備方法，其特征在于：所述O-甲基化反應的甲基化試劑為碘甲烷或硫酸二甲酯。

8.根據(jù)權利要求1所述ent-3-甲氧基嗎喃(A)的制備方法，其特征在于：所述酰胺水解可選擇氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鉀或碳酸鈉存在下的堿性水解，所述堿性水解反應的溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、或水與前述醇的混合溶劑；所述堿性水解反應的溫度為0-90°C。

9.根據(jù)權利要求1所述ent-3-甲氧基嗎喃(A)的制備方法，其特征在于：所述酰胺水解可選擇鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸或三氟醋酸存在下的酸性水解，所述酸性水解反應的溶劑為甲醇、乙醇、丙醇及異丙醇，或水與前述醇的混合溶劑，所述酸性水解反應的溫度為30-90°C。