[發明專利]一種替諾福韋前藥及其在醫藥上的應用

有效

• 申請號: 201310041647.4
• 申請日: 2013-02-01
• 公開（公告）號: CN103665043B
• 公開（公告）日: 2017-11-10
• 發明（設計）人: 張富堯;魏東
• 申請（專利權）人: 江蘇豪森藥業集團有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561;A61K31/675;A61P31/18;A61P31/20;A61P29/00;A61P1/16
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司11314
• 代理人: 程偉

技術領域

本發明涉及一種替諾福韋前藥或其異構體、可藥用鹽、水合物或溶劑化物，及其在醫藥上的應用。

背景技術

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus）是指引起人類急性肝炎和慢性肝炎的DNA病毒,簡稱HBV。由于HBV感染直接導致人類嚴重的肝臟疾病，包括肝硬化和肝細胞癌，因此，乙型肝炎是人類健康的一大威脅。乙型肝炎病毒DNA（脫氧核糖核酸），是乙肝病毒的核心物質和病毒復制的基礎，核苷類化合物可通過直接競爭性地與天然脫氧核糖底物相結合而抑制病毒聚合酶，及通過插入DNA中終止DNA鏈，因此核苷類化合物是治療乙型肝炎的主要藥物，其中包括，西多福韋、阿德福韋、拉米夫定以及替諾福韋（tenofovir）等。替諾福韋是一種新型核苷酸類逆轉錄酶抑制劑，可有效對抗多種病毒,用于治療病毒感染性疾病。由于替諾福韋在生理pH條件下為雙負離子的膦酸基團，故替諾福韋不易透過細胞膜吸收，生物利用度很低，并且還存在劑量依賴性腎毒性，限制了其治療作用，因此必須通過酯化、成鹽等手段制成膦酸酯前藥才能用于臨床。例如，富馬酸替諾福韋酯（Tenofovir disoproxil fumarate）是吉里德科學公司（Gilead Science）研發的第一代口服有效的替諾福韋前藥，用于治療艾滋病感染和乙型肝炎。

由于富馬酸替諾福韋酯對由血清酶介導的水解反應高度敏感，不能有效增加作用部位藥物濃度，同時在代謝過程釋放兩當量的具有潛在毒性的甲醛，在臨床治療過程中發現乳酸性酸中毒，嚴重的肝腫大，以及脂肪代謝障礙等副作用。為了提高替諾福韋前藥在血漿中的穩定性，降低其代謝產物-替諾福韋在血漿中的濃度從而降低藥物毒性，許多制藥公司正在進行研究和開發新一代替諾福韋前藥，并已取得了一些成果，有的新型前藥已處在I/II臨床研究階段，例如，WO0208241披露了一類用天然氨基酸（單取代）合成的替諾福韋磷酰胺酯前藥（例如，GS-7340），WO2009105513公開了一類新型替諾福韋磷酸雙酰胺前藥，與替諾福韋磷酸雙酯相比，此類新型前藥增加了血漿中的穩定性，從而增加了外周血單核細胞（PBMCs）中活性代謝物替諾福韋的累積濃度，提高了治療效果，例如，GS-7340與替諾福韋酯和替諾福韋相比，GS-7340在PBMCs中產生的活性成分替諾福韋總濃度為替諾福韋酯和替諾福韋的10倍和30倍。然而，GS-7340在血漿中還有一定程度的降解，在血漿中可檢測到1-2%的代謝產物-替諾福韋，從而不可避免地存在像替諾福韋酯所產生的毒副作用，導致藥物使用的安全性存在問題。因此，進一步研究開發具有高療效低毒性的替諾福韋前藥具有重要意義。本發明從進一步提高替諾福韋前藥在血漿中的穩定性設計理念出發，利用雙取代氨基酸合成了一系列替諾福韋磷酰胺酯前藥，該類前藥一方面在血漿中非常穩定，在血漿中完全沒有檢測到代謝產物-替諾福韋，另一方面，與GS-7340相比，外周血單核細胞（PBMCs）中活性代謝物替諾福韋的濃度顯著增加，從而有可能提供一類提高療效減低毒副作用的新型替諾福韋前藥。

發明內容

發明人意外地發現了一些與現有技術相比藥效更高而副作用大幅降低的化合物，與GS-7340相比，本發明化合物在血漿中足夠穩定，其代謝產物-替諾福韋在血漿中完全檢測不到，而其在PBMCs中的濃度反而大大提高了，這樣的結果完全出乎本領域技術人員預料之外。

本發明涉及一種如通式（I）所示的化合物或其異構體、可藥用鹽、水合物或溶劑化物，

其中：

R¹，R²分別為C_1-6烷基，或者R¹、R²與所連的碳原子形成C_3-7環烷基；

R³是氫或C_1-6烷基、取代或非取代的C_6-10芳基或6至10元雜芳基；

Ar為取代或非取代的C_6-10芳基或6至10元雜芳基。

本發明所述通式（I）所示的化合物可作為替諾福韋的前藥，該類前藥在血漿中穩定，而且在外周血單核細胞（PBMCs）中的活性代謝物替諾福韋的濃度與GS-7340相比顯著提高。

所述的如通式（I）所示的化合物中磷原子具有手性，其構型是S-或R-構型，或者是S-構型和R-構型的混合物。