[發明專利]一種八氫環戊烯并[c]吡咯羧酸衍生物的合成方法

有效

• 申請號: 201310041407.4
• 申請日: 2013-02-04
• 公開（公告）號: CN103113288A
• 公開（公告）日: 2013-05-22
• 發明（設計）人: 王伸勇;李志強;王曉俊;胡雋愷
• 申請（專利權）人: 蘇州永健生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07D209/52
• 分類號: C07D209/52
• 代理公司: 浙江杭州金通專利事務所有限公司 33100
• 代理人: 張向飛

技術領域

本發明涉及一種藥物中間體的合成方法，尤其涉及一種八氫環戊烯并[c]吡咯羧酸衍生物的合成方法，屬于藥物合成技術領域。

背景技術

特拉匹韋（telaprevir）是由Vertex制藥公司開發上市的治療丙型肝炎新藥，獲準與聚乙二醇干擾素α和利巴韋林聯用，治療未經干擾素為基礎的抗感染藥物治療的患者、或對此類治療反應不佳的患者。特拉匹韋的化學名為（1S，3aR，6aS）-（2S）-2-Cyclohexyl-N-（pyrainylcarbonyl）glycyl-3-methyl-L-valyl-N-（（1S）-1-（（cyclopropylamino）oxoacetyl）butyl）octahydrocyclopenta[c]pyrrole-1-carboxamide,CAS登入號：402957-28-2，其化學結構式為：

八氫環戊烯并[c]吡咯羧酸衍生物是合成特拉匹韋一種重要的中間體，其結構式為：

中國專利申請文件（公開號：CN101633636A）和中國專利申請文件（公開號：CN101696232A）公開了一種八氫環戊烯并[c]吡咯羧酸衍生物的合成方法，合成路線如下：

然而該反應路線中需要用到易燃化學品氫化鈉、二硫化碳以及劇毒品碘甲烷，具有安全隱患，不適合大規模工業化生產。

中國專利申請文件（公開號：CN102167680A）中則公開了另外一種八氫環戊烯并[C]吡咯羧酸衍生物的合成方法。該方法以N保護的八氫環戊烯并[C]吡咯為原料，以四氫呋喃、甲基叔丁基醚、二氧六環中的一種為溶劑，加入手性有機配體。在-50℃～-78℃時和烷基鋰反應2～3小時，再和二氧化碳氣體或氯甲酸乙酯反應，得八氫環戊烯并[c]吡咯羧酸衍生物。該方法的合成路線如下：

該方法雖然可一步完成，合成路線短，但其反應條件苛刻，需在超低溫和無水無氧的條件下反應，也難以適合大規模工業化生產。

發明內容

本發明的目的在于針對現有技術中存在的的不足，提供一種適合大規模工業化生產的八氫環戊烯并[c]吡咯羧酸衍生物的合成方法。

本發明的上述目的可以通過下列技術方案來實現：一種八氫環戊烯并[c]吡咯羧酸衍生物的合成方法，該合成方法包括以下步驟：

S1、酮基還原反應：將式（I）化合物溶于溶劑，并在該溶劑中加入還原劑，使式（I）化合物中的酮基還原成羥基得到式（II）化合物，其中式（I）和式（II）化合物的結構式如下：

S2、消除反應：將步驟S1中制得的式（II）化合物溶于溶劑中，在有機堿以及脫水劑的作用下，式（II）化合物脫水閉環形成碳碳雙鍵，得到式（III）化合物，其中式（III）化合物的結構式如下：

S3、加氫還原反應：將步驟S2中制得的式（III）化合物溶于有機溶劑中，在催化劑的作用下加氫還原式（III）化合物閉環中的碳碳雙鍵，得到式（IV）化合物，其中式（IV）化合物的結構式如下：其中，PG為N上的保護基，包括芐基、對甲氧基芐基、芐氧羰基、三苯甲基、叔丁氧羰基、乙酰基、芴甲氧羰基；R為氫、碳原子個數小于等于6的烷基或環烷基、鹵代烷基、芳基或雜芳基中的一種或多種。

在所述八氫環戊烯并[c]吡咯羧酸衍生物的合成方法中，在步驟S1中，所述的溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、乙二醇、叔丁醇、二氧六環、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜以及水中的一種或兩種混合物。

作為優選，在步驟S1中所述的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇。甲醇、乙醇、異丙醇與其他溶劑相比，在反應中處理簡單便于操作，還原得到的中間體收率高、純度高。

在所述八氫環戊烯并[c]吡咯羧酸衍生物的合成方法中，在步驟S1中，所述的還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋰、硼氫化鋅、四氫鋰鋁中的一種或多種。所述的還原劑與式（I）化合物的摩爾比為（1～2）：1。

作為優選，在步驟S1中所述的還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀。與其他還原劑相比，硼氫化鈉、硼氫化鉀價廉易得，穩定性好，方便存儲和使用。

在所述八氫環戊烯并[c]吡咯羧酸衍生物的合成方法中，所述的步驟S1具體包括如下步驟：將式（I）化合物溶于溶劑形成反應液，先將反應液冷卻至-5～5℃，再分批加入還原劑。加料完成后將反應液升至室溫繼續攪拌1～3小時。待式（I）化合物被完全還原后，濃縮除去溶劑。將殘余物倒入水中，用有機溶劑萃取產品后濃縮得式（II）化合物。