[發明專利]一種新型棉酚衍生物的合成方法

無效

• 申請號: 201310039896.X
• 申請日: 2013-02-01
• 公開（公告）號: CN103288619A
• 公開（公告）日: 2013-09-11
• 發明（設計）人: 詹勇華;孫玉林;梁繼民;田捷;王福
• 申請（專利權）人: 西安電子科技大學
• 主分類號: C07C50/32
• 分類號: C07C50/32;C07C46/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種新型棉酚衍生物Desapogossypolone的合成方法。?

背景技術

棉酚(gossypol)，又名棉籽醇或棉花毒素，是錦葵科植物棉花體內形成的一種黃色多酚聯萘化合物，常存在于棉花的根、莖和種子中。關于棉酚的研究雖然從一百多年前就已經開始，但由于其常常會導致動物中毒，因此，人們長期將其視為廢物處理，對棉酚的應用研究也是淺嘗輒止。20世紀60年代，前蘇聯科學家發現棉酚具有抑制動物腫瘤細胞的作用，且其存在醛式、內醚式及烯酮式三種互變異構體。此外，棉酚結構中存在2個化學性質非常活潑的醛基，一旦接觸到空氣，容易發生氧化變質，給運輸和儲存帶來了困難。所以，在生產中常將其轉化為醋酸棉酚、甲酸棉酚等棉酚的復合物，且沒有改變棉酚的生物活性。?

醋酸棉酚具有抗生育、抗瘧疾、抗病毒等多種生物學活性。近年來的研究發現，醋酸棉酚既能抑制體外培養的腫瘤細胞系及動物移植腫瘤的生長、增殖，又能對臨床上對少部分常規化療無效的復發或難治性轉移性乳腺癌、神經膠質瘤、腎上腺癌患者產生一定療效，還能增強腫瘤細胞對放射治療及烷化劑的敏感性。因此，制備高純度和高活性的醋酸棉酚已成為醫藥工業發展的關鍵問題之一。?

棉酚分子中兩個萘環以C-C單鍵相連，不能自由旋轉，導致分子呈非對稱性，產生左旋和右旋兩種光學異構體。有研究報道：左旋棉酚是Bcl-2及Bcl-XL的高效小分子抑制劑，而且對多種腫瘤細胞(如前列腺癌、膀胱癌、骨髓瘤等)均有誘導其凋亡的作用。此外，左旋棉酚還分別與多種化療藥物、放射治療、外科手術以及抗氧化劑之間存在協同作用。體外實驗研究進一步表明：左旋棉?酚具有比消旋及右旋棉酚更強的抗腫瘤活性，因此，拆分消旋棉酚獲得毒性較小和活性更高的左旋棉酚已成為研究熱點。?

目前，臨床及研究中使用的棉酚均表現出一定的毒副作用。這主要是因為其結構中的醛基易與蛋白質或酶的氨基結合，形成穩定的Schiff’s堿，從而阻斷酶或蛋白質的生物學功能。體內抗腫瘤活性研究表明，單獨使用棉酚時，臨床反應率反而降低，可能是因為患者的血漿蛋白抑制了棉酚的抗腫瘤活性。因此，合成一種新的棉酚衍生物，既能保留棉酚的抗腫瘤活性，又能減少血漿蛋白對它的抑制，而且不改變血漿蛋白的功能，這是目前對棉酚開發研究的一個重要目標。近年來，為了提高棉酚的治療效果、減輕其毒副作用，國內外學者對棉酚分子結構進行修飾，合成了一系列棉酚衍生物，如棉酚Schiff’s堿、單醛棉酚、左旋棉酚Schiff’s堿等，并表現出良好的應用效果。?

目前，大部分專利都是涉及關于棉酚的萃取及其應用。如：中國發明專利“萃取棉酚新工藝”(ZL89107264)公開了一種從脫脂棉仁中萃取醋酸棉酚的方法；中國發明專利“醋酸棉酚原料的生產方法”(ZL200410025855.6)公開了一種利用丙酮熱回流-醋酸重結晶棉酚的方法；中國專利文獻“利用微波輻射萃取棉籽中棉酚的方法及專用裝置”(CN1789226A)公開了一種利用微波輻射從棉籽中萃取用于滅鼠的棉酚的方法；中國發明專利“棉酚及其衍生物在制備治療白血病藥物中的應用”(ZL200610072171.0)公開了一種利用棉酚衍生物即醋酸棉酚治療白血病的應用。而關于棉酚衍生物合成的相關專利還沒有類似報道。?

發明內容

本發明旨在提供一種新型棉酚衍生物Desapogossypolone的合成方法，可快捷的制備高純度的新型棉酚衍生物Deapogossypolone。?

為達到以上目的，本發明是采取如下技術方案予以實現的。?

一種新型棉酚衍生物Deapogossypolone的合成方法，包括下述步驟：?

a.稱取一定質量的醋酸棉酚，按質量體積比1∶3-1∶10加入濃度為20％-45％的氫氧化鈉溶液，加熱攪拌反應30-300分鐘，反應溫度為40℃-120℃，反應結?束后，冷卻并加入75％-98％硫酸1-15ml，用萃取溶劑進行萃取且真空濃縮至干，得到初產物Apogossypol；所述的萃取溶劑為乙醚、乙酸乙酯、石油醚、乙醇、甲醇中的任意一種。?