[發明專利]4-氨基-2-(2,6-二氧-3-哌啶基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮多晶型物和藥物組合物

無效

• 申請號: 201310039583.4
• 申請日: 2013-02-01
• 公開（公告）號: CN104140413A
• 公開（公告）日: 2014-11-12
• 發明（設計）人: 張和勝;曾廣懷;沙超;陳鑫
• 申請（專利權）人: 天津和美生物技術有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;A61K31/454;A61P29/00;A61P35/00;A61P35/02;A61P31/18;A61P1/16;A61P11/00;A61P19/00;A61P17/00;A61P25/00;A61P17/06;A61P37/06
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術領域

本發明涉及4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮的多晶型物，其制備方法、藥物組合物以及它們作為藥物活性成分的應用。

背景技術

多發性骨髓瘤(Multiple?Myeloma，MM)為漿細胞相關的癌癥。漿細胞為B淋巴細胞活化后的成熟狀態，可產生大量的抗體，在正常的機體免疫應答中發揮重要的作用。但在多發性骨髓瘤中，異常的漿細胞聚集在骨髓中克隆生長，產生大量異常的抗體，并干擾了正常血細胞的產生。因此在多發性骨髓瘤中，常見的癥狀包括骨痛(由骨破壞引起)、感染(免疫功能受損)、腎功能衰竭、貧血(造血功能損壞)和神經系統癥狀(如疲勞、意識錯亂、虛弱和頭痛等)。

全球每年每100,000人中大約有1～5人將罹患多發性骨髓瘤，且西方國家具有更高的患病率。在美國，多發性骨髓瘤是第二大的血液系統腫瘤，具數據統計在2007年一年內有199,00新增病例，10,790人死于該疾病。

現有治療多發性骨髓瘤方法的主要目標是抑制漿細胞的克隆增殖，從而減輕疾病的癥狀。系統治療藥物包括激素類(如地塞米松)、化療藥物、蛋白酶體抑制劑(例如Bortezomib)和免疫調節劑(例如Thalidomide和Lenalidomide)。其中，免疫調節劑因其所具有的多方面作用機制，在多發性骨髓瘤的治療中發揮重要作用。除了Thalidomide和Lenalidomide之外，另一個免疫調節劑4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(Pomalidomide，Actimid)正處于開發的末期，展現出良好的運用前景。關于Pomalidomide的研究可以追溯至20世紀90年代。當時由于Thalidomide展示出治療麻風病和腫瘤的作用，但同時該藥具有很明顯的致畸性，且其作用機制也不清楚，所以科學家合成了各種各樣的Thalidomide衍生物，其中就包括Pomalidomide。已知Thalidomide具有抗血管新生和抑制TNF-α表達的作用，研究發現，Pomalidomide具有更高的抑制TNF-α的活性，比Thalidomide高出15,000倍以上。但在抑制血管新生的試驗中，Pomalidomide的活性與Thalidomide相當。進一步的體外研究還發現，雖然Thalidomide對多發性骨髓瘤細胞系沒有直接的作用，但Pomalidomide卻是一個強有效的細胞生長抑制劑。由于Thalidomide對治療多發性骨髓瘤具有很好的效果，以上這些研究提示Pomalidomide可能具有更好的治療多發性骨髓瘤的效果。

在2012年12月公布的代號為MM-003的一項關鍵臨床3期研究結果顯示，在使用Lenalidomide和/或Bortezomib后疾病仍然進展或復發，或不能耐受的多發性骨髓瘤病人中，使用Pomalidomide聯合低劑量的地塞米松表現出比單獨使用高劑量地塞米松更大的優勢，可顯著延長疾病無進展生存期(progression-free?survival)。目前，Pomalidomide用于治療多發性骨髓瘤的上市申請正在接受歐洲藥監局和美國食品藥品監督管理局的審查。

發明概述

一方面，本申請涉及4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮，即式I化合物的多晶型物：

另一方面，本申請涉及藥物組合物，其包含4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮的多晶型物與藥物可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。

另一方面，本申請涉及4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮的多晶型物在制備降低TNFα濃度的藥物中的用途。

另一方面，本申請涉及4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮的多晶型物在制備降低TNFα濃度可得到緩解的疾病或疾病狀態的藥物中的用途。

另一方面，本申請涉及藥物組合物在制備治療TNFα水平異常導致的疾病或疾病狀態的藥物中的用途，其中所述的藥物組合物包括藥物可接受的載體以及治療有效量的4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮的多晶型物。

發明詳述

在以下的說明中，包括某些具體的細節以對各個公開的實施方案提供全面的理解。然而，相關領域的技術人員會認識到，不采用一個或多個這些具體的細節，而采用其他方法、部件、材料等的情況下可實現實施方案。