[發(fā)明專利]一種多響應(yīng)超分子水凝膠因子、水凝膠及制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310038337.7
• 申請日: 2013-01-31
• 公開（公告）號: CN103113419A
• 公開（公告）日: 2013-05-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張翼;孫志方;李正元;戴璇;何庭
• 申請（專利權(quán)）人: 中南大學(xué)
• 主分類號: C07F17/02
• 分類號: C07F17/02;G01N27/30;A61K47/24;A61K9/06;A61P35/00;A61P29/00
• 代理公司: 長沙市融智專利事務(wù)所 43114
• 代理人: 袁靖

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種多響應(yīng)超分子水凝膠因子、水凝膠及其制備方法。特別地，涉及一種利用二茂鐵通過化學(xué)修飾連接具有芳香性的苯丙氨酸，通過芳香堆積和氫鍵自組裝制備多響應(yīng)、多功能超分子水凝膠的方法。

背景技術(shù)

水凝膠（Hydrogel）是以水為分散介質(zhì)的凝膠。傳統(tǒng)的水凝膠是由交聯(lián)的高分子網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)束縛水分子制備而成。最近十幾年，隨著小分子有機(jī)凝膠的興起(Chem.Rev.1997,97,3133)，小分子水凝膠(Chem.Rev.2004,104,1201)逐漸進(jìn)入人們的視野。小分子水凝膠即超分子水凝膠（Supramolecular?hydrogel），它是由小分子在水中利用非共價(jià)鍵作用通過自組裝形成具有網(wǎng)狀的超分子結(jié)構(gòu)，以此束縛水分子形成半固體狀的水凝膠。非共價(jià)鍵作用也稱弱化學(xué)鍵作用，它們是分子組裝的驅(qū)動(dòng)力，包括氫鍵、離子鍵、π-π鍵、范德華力、疏水作用等作用力。在超分子水凝膠中，組裝的小分子稱為凝膠因子（Hydrogelator）。

水凝膠因子相比傳統(tǒng)的高分子凝膠劑而言具有很多固有的優(yōu)點(diǎn)。第一，水凝膠因子為研究分子在水溶液中的組裝提供十分方便的體系；第二，不同于高分子凝膠劑的是，水凝膠因子一般都具有準(zhǔn)確的構(gòu)型和構(gòu)象，這樣為構(gòu)建功能可預(yù)測的復(fù)雜水凝膠體系和得到滿意的具有生物功能的規(guī)整納米結(jié)構(gòu)提供優(yōu)良的平臺；第三，由于超分子水凝膠是由水凝膠因子通過弱化學(xué)鍵作用鎖合在一起，因此，由水凝膠因子組裝而成的網(wǎng)狀納米結(jié)構(gòu)比高分子凝膠劑具有更好的生物相容性和生物可降解性；第四，由于大多臨床使用的藥物都是小分子，所以，研究者完全有可能通過將藥物小分子設(shè)計(jì)成凝膠因子（J.?Am.Chem.Soc.2009,131,13576-13577），以此形成水凝膠達(dá)到“藥物自緩釋”的功效。這樣就可以避免藥物的包覆過程，具有療效的藥物，即凝膠因子，直接從水凝膠中緩慢釋放出來，從而為藥物緩釋提供一個(gè)自緩釋的平臺。

鑒于水凝膠因子這些優(yōu)良的性質(zhì)，我們決定設(shè)計(jì)一些具有多種刺激響應(yīng)性質(zhì)的超分子水凝膠。

刺激響應(yīng)超分子凝膠作為新的功能材料近年來在諸多領(lǐng)域擁有廣泛的應(yīng)用前景。這些領(lǐng)域包括傳感器、促動(dòng)器、形狀記憶、藥物傳遞、顯示器等等。

基于9-芴甲氧羰基（Fmoc）的氨基酸或短肽水凝膠具備生物相容好、生物易降解、化學(xué)可修飾及廉價(jià)易制備等諸多優(yōu)良性質(zhì)，現(xiàn)已被廣泛用于細(xì)胞培養(yǎng)、組織工程、藥物緩釋、生物醫(yī)藥等領(lǐng)域。以Fmoc短肽為凝膠因子的超分子水凝膠形成原理是，F(xiàn)moc提供π-π鍵，短肽提供氫鍵或部分π-π鍵，在水溶液中組裝成網(wǎng)狀纖維束縛水分子形成凝膠狀物質(zhì)。Fmoc-短肽水凝膠一般具有熱響應(yīng)和pH響應(yīng)雙重響應(yīng)，但是，它們很難具有其它方面的刺激響應(yīng)，如電化學(xué)響應(yīng)，氧化還原響應(yīng)，光響應(yīng)等等。

基于二茂鐵（Fc）的有機(jī)凝膠因子(Adv.Mater.2008,20,2508–2511)已多次被用來設(shè)計(jì)具有電化學(xué)及氧化還原響應(yīng)的超分子有機(jī)凝膠。但是，由于有機(jī)凝膠分散介質(zhì)是有機(jī)溶劑，所以大大限制了其應(yīng)用。換言之，如果把基于二茂鐵的凝膠因子設(shè)計(jì)成水凝膠，則其由于同時(shí)具備超分子水凝膠的特性，又具備多種刺激響應(yīng)性質(zhì)，將很大程度改善其在生物醫(yī)藥、藥物緩釋、細(xì)胞培養(yǎng)，生物傳感等方面的應(yīng)用。

由于Fmoc-短肽和二茂鐵衍生物凝膠因子都具有自身的缺陷，結(jié)合Fmoc-短肽組裝成超分子的原理，我們考慮將二茂鐵-短肽（氨基酸）設(shè)計(jì)成水凝膠因子。其設(shè)計(jì)原理是，二茂鐵具有芳香性，在組裝過程中可以提供π-π堆積；短肽具有酰胺鍵（部分氨基酸具有π-π鍵），在組裝過程中提供氫鍵或部分π-π堆積。協(xié)調(diào)二茂鐵-短肽分子之間的非共價(jià)鍵，則其可以在水中組裝成超分子水凝膠。

利用上述原理，我們成功設(shè)計(jì)出二茂鐵-苯丙氨酸水凝膠因子。以此形成的水凝膠同時(shí)保存二茂鐵的氧化還原活性，也具備氨基酸或短肽的生物活性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該水凝膠有望在藥物緩釋、生物傳感、響應(yīng)材料等領(lǐng)域有很好的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種多響應(yīng)超分子水凝膠因子、水凝膠及制備方法，該超分子水凝膠具有多重響應(yīng)性質(zhì)（溫度可逆、pH可逆和氧化還原可逆），符合智能和功能性納米材料的要求。

一種多響應(yīng)超分子水凝膠因子，結(jié)構(gòu)式為：

一種多響應(yīng)超分子水凝膠，由所述的水凝膠因子在PBS緩沖溶液中組裝而成。

所述的水凝膠的制備方法，包括以下步驟：