[發明專利]一種美海曲林萘二磺酸鹽的制備方法

在審

• 申請號: 201310037549.3
• 申請日: 2013-01-31
• 公開（公告）號: CN103073546A
• 公開（公告）日: 2013-05-01
• 發明（設計）人: 張方正;曾錫瑞;肖芳政;龍梅
• 申請（專利權）人: 吉安市海洲醫藥化工有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;C07C309/35;C07C303/32
• 代理公司: 南昌洪達專利事務所 36111
• 代理人: 劉凌峰

技術領域

本發明涉及一種藥物化合物的制備方法，具體涉及一種美海曲林萘二磺酸鹽的制備方法。

背景技術

????美海曲林萘二磺酸鹽為白色結晶性粉末，分子式（C₁₉H₂₀N₂）₂C₁₀H₈O₆S_2?，無毒、無腐蝕性、無放射性，不易燃、不易爆，屬抗組胺藥；并有抗膽堿及鎮靜作用，用于各種過敏反應性疾病。臨床上用于蕁麻疹、鼻炎、血管神經性水腫及血清病，抗過敏的療效是撲爾敏的10倍，制劑為片劑。

美國專利1975年報道了Y-咔啉衍生物的合成（專利號2786059），2005年中國專利CN03150674.7也報道了美海洛林-1，5萘二磺酸鹽的制備方法，該專利所示工藝顯示其流程是先制備美海曲林硫酸鹽，再將其轉換成磺酸鹽，由于硫酸根離子殘留，將對磺酸鹽轉化反應造成影響，硫酸根離子殘留濃度相對較高，產品純化相對困難。

發明內容

本發明的目的是提出一種美海曲林萘二磺酸鹽的制備方法，該方法制備的產品純度高、質量穩定。

本發明的目的是這樣來實現的，其化學反應式如下：

具體合成方法步驟如下：

1.?雙酯物的制備：

在搪玻璃反應釜中加入投料量的丙烯酸甲酯，攪拌控溫為15-30℃，將甲胺氣體直接通入反應釜中，控溫于35-45℃反應，（用冷卻水控制通氣溫度，用減重法控制用量），通畢送檢，達到要求含量后。于30-35℃攪拌40分鐘，用水沖泵抽去低沸物。此處無需濃縮，雙酯物濃度對后期成品的質量沒有影響。

2.?環合、脫羧：

在反應釜中，加入甲苯、雙酯，降溫至20℃，加入氫化鈉和液體甲醇鈉，攪拌30分鐘引發反應，內溫不超過45℃，降至常溫反應30分鐘，至澄清粘稠。將以上反應物冷卻至0℃，強烈攪拌下于0-10℃滴入20%鹽酸至溶液澄清，靜止分層，分取甲苯，用濃鹽酸提取兩次甲苯，合并鹽酸層，攪拌下加熱回流，直至不再有二氧化碳放出為止，（回流6小時），得1-甲基-哌啶酮鹽酸鹽的鹽酸溶液。減壓蒸出鹽酸，加入乙醇。

此處將以前脫羧用的硫酸改為鹽酸，降低回流溫度，減少回流時間，提高設備使用壽命。以前回流時間為12個小時，現在減為6個小時。

3.?芐基苯肼鹽酸鹽的制備：

在搪玻璃反應釜中，通入氮氣保護，加入苯肼、甲苯、三乙胺，攪拌升溫于35~65℃緩慢滴加氯化芐，控溫在85℃以下，滴加1小時，滴畢。于85-95℃反應1小時，再緩慢升溫至回流4小時，然后降溫至30~60℃過濾，濾餅用甲苯洗滌。減壓蒸甲苯至干。

三乙胺鹽酸堿化后，回收再用，減少了固廢，提高了物料的使用效率。

4.?成品的制備：

將步驟3所得產品，加入步驟2的乙醇溶液中，升溫至84℃回流4小時，降溫至60℃，再加入1,5-萘二磺酸鈉鹽，升溫至84℃回流3小時，降至室溫甩濾，用甲醇洗滌濾餅，濾餅入打漿釜，加入2T水打漿，升溫至45℃，攪拌1小時，甩濾得粗品。真空抽入8倍粗品重量的DMF，加入粗品和氨水攪拌至澄清，抽濾，濾液控制小于70℃減壓蒸出2/3（有固體析出），冷至室溫甩濾，濾餅用甲醇噴淋，蒸出液套用，母液蒸出液套用，腳料處理。

5.?包裝入庫：

將經離心后的濕品運至烘房進行裝盤烘干，干燥溫度控制在85℃內，干燥6小時左右，取樣檢測水份≤0.3%時，關閉烘箱蒸汽，使其自然降溫至40℃以下，進行粉碎、混合后包裝。用塑料內袋包裝后裝入紙桶或鐵桶，（裝桶前取樣進行化驗）包裝規格為20kg/桶或25kg/桶，質量檢驗合格后貼標簽進行入庫。

本發明的優點是：本發明避免用硫酸酸化，有利于磺酸化反應。工藝簡單，收率高，產品質量好。每批次產品能穩定達到含量99.0%以上，硫酸根、重金屬等雜質含量均在質量標準規定的限度以下。

附圖說明

圖1為本發明的生產工藝流程圖。

具體實施方式

如圖1所示，本發明的生產工藝步驟為：

1.?雙酯物的制備：

在搪玻璃反應釜中加入90Kg的丙烯酸甲酯，攪拌控溫為25℃，將甲胺氣體30Kg直接通入反應釜中，控溫于35℃反應，通畢送檢，達到要求含量后。于30-35℃攪拌40分鐘，用水沖泵抽去低沸物。

2.?環合、脫羧：