[發(fā)明專利]氫氧化鑭對高磷血癥及相關(guān)病癥的治療作用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310035914.7
• 申請日: 2013-01-30
• 公開（公告）號: CN103142647A
• 公開（公告）日: 2013-06-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李剛;馬慧;侯峰;尹若熙;郭敏
• 申請（專利權(quán)）人: 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學
• 主分類號: A61K33/24
• 分類號: A61K33/24;A61P13/12;A61P3/12;A61P19/08;A61P5/20;A61P9/00
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物新用途領(lǐng)域，特別地涉及氫氧化鑭的藥物新用途。?

背景技術(shù)

磷是人體內(nèi)最豐富的元素之一，主要從腸道內(nèi)轉(zhuǎn)運到體內(nèi)，并主要從腎臟排出到體外。正常情況下，人體通過腎臟排出體外的磷約占總排出量的70％，經(jīng)糞便排出的磷約占30％。在CRF的早期，磷的代謝即發(fā)生變化，血磷輕度升高伴發(fā)低血鈣引起甲狀旁腺激素(PTH)水平增高，PTH增高一方面增加對1-α羥化酶的刺激，使腎臟1，25(OH)₂D₃的產(chǎn)生暫時地維持穩(wěn)定；另一方面PTH上升使腎小管對磷的重吸收減少，增加腎臟對磷的排泄，血磷下降，故血磷尚可保持在正常范圍內(nèi)，此時血磷雖可以正常，但是以PTH分泌增加為代價；當GFR進一步降低到30ml／min時，雖有血PTH的升高，但有效腎單位減少，腎小管對PTH的反應(yīng)能力也下降，腎臟對磷的排泄發(fā)生障礙，磷即開始在體內(nèi)積蓄，導致血磷升高。?

高磷通過影響轉(zhuǎn)錄后途經(jīng)來刺激PTH的合成，與鈣影響PTH基因表達的途徑相同，血磷通過改變胞漿中結(jié)合到PTH-mRNA3′-UTR末端的AUF-1蛋白活性來影響PTH-mRNA的穩(wěn)定性，高磷血癥可以促使?PTH-mRNA基因的表達引起SHPT，而SHPT反過來又可加重高磷、低鈣血癥和活性維生素D缺乏，如此反復(fù)形成惡性循環(huán)。此外，血磷升高還可直接刺激甲狀旁腺細胞的增殖。?

腎性骨病，包括高轉(zhuǎn)化性骨病(又稱甲狀旁腺功能亢進性骨病)、低轉(zhuǎn)化性骨病(分為骨軟化和骨再生不良兩種)和混合性骨病3種類型，是CRF患者常見并發(fā)癥，發(fā)生都與高血磷有直接或者間接[通過干擾PTH和1，25(0H)₂D₃的代謝]的關(guān)系。?

據(jù)報道，透析患者比普通人群得心血管病的概率高10～20倍，并且終末期腎臟病(ESRD)患者中有50％死于心血管并發(fā)癥，而心血管鈣化(包括血管內(nèi)膜和中層的鈣化)則是這部分患者死亡率增高的主要原因。研究表明：①高血磷通過增加血清中礦物質(zhì)的濃度使礦物質(zhì)代謝失衡，這種平衡紊亂減低了使礦物質(zhì)處于溶解狀態(tài)的調(diào)節(jié)因素的調(diào)節(jié)能力，使礦物質(zhì)沉積的閾值降低，易于在心血管和軟組織形成沉積；②高磷血癥還可誘導血管平滑肌細胞轉(zhuǎn)化成為類成骨細胞，表達具有調(diào)節(jié)血管鈣化的選擇性骨相關(guān)蛋白的能力；③血磷增高使鈣磷乘積增高，過量的鈣與磷，形成不溶性磷酸鈣，沉積于軟組織中。Levin等報告，血磷大于2.10mmol／L，患者冠心病的死亡危險性增加56％，猝死的危險性增加27％，鈣磷乘積每增加10(mg²／dl²)，猝死的危險性增加11％。?

高磷血癥的防治方法在于治療原發(fā)病，降低腸吸收磷，必要時使用透析療法。低蛋白食物可以達到降低血磷的效果，但又會增加患者營養(yǎng)不良的危險，一般透析治療也很難清除足夠的磷。用藥物抑制腸道吸收磷簡便易行，降低血磷效果明顯，已成為高磷血?癥治療的主要措施。傳統(tǒng)磷結(jié)合劑主要為含鋁或含鈣的磷結(jié)合劑，但長期使用含鋁的磷結(jié)合劑可導致鋁在體內(nèi)潴留，引起嚴重的副作用，故只適合短期用于其它藥物不能有效控制的高磷血癥。而含鈣的磷結(jié)合劑可導致高鈣血癥，有增加鈣磷乘積以及有導致轉(zhuǎn)移性鈣化和心血管疾病的危險，故傳統(tǒng)的磷結(jié)合劑并非治療高磷血癥的理想藥物。在現(xiàn)階段治療高磷血癥的磷結(jié)合劑中鑭制劑更有優(yōu)勢，三價陽離子鑭與磷有高度的親和力，易與磷酸鹽形成難溶的REPO₄或REPO₄水合物，該復(fù)合物水溶性低,無法穿過腸壁進入血液,可通過糞便排出體外，從而降低血磷的作用，實驗研究發(fā)現(xiàn)在PH為3-5時鑭制劑與磷結(jié)合力最佳，可達97%以上，在PH1-7的條件下仍能保持較高的磷結(jié)合活性，具有良好的降磷效果，因而在整個消化道均能與磷高效結(jié)合，起到清除磷的作用。鑭與磷結(jié)合形成鑭鹽,鑭不影響脂溶性維生素的吸收,無明顯毒性作用。此外,吸收入體內(nèi)的鑭主要通過肝臟而非腎臟途徑排泄,尤其適用于透析患者,是迄今為止較為理想的磷結(jié)合劑。鑭磷酸鹽是不溶性的,因此在消化道內(nèi)不會被進一步吸收。?

先令(Shire)制藥公司的磷酸鹽結(jié)合劑Fosrenol(碳酸鑭)得到了美國當局的批準，是日本第一款上市的無鈣無樹脂磷酸鹽結(jié)合劑，該藥被用于控制接受透析治療的慢性腎衰竭患者的高磷酸鹽血癥。并在日本患者中完成Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗。美國腎臟學會(ASN)年會上公布的數(shù)據(jù)顯示，非鈣碳酸鑭(FOSRENOL)不僅能有效地持續(xù)降低平均血清磷濃度，還在末期腎病患者身上顯示出長達6年的良好安全性和耐受性。?