[發明專利]一種具有FSHR靶向性的PET示蹤劑及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201310033129.8
• 申請日: 2013-01-29
• 公開（公告）號: CN103041412A
• 公開（公告）日: 2013-04-17
• 發明（設計）人: 楊敏;嚴勇軍;徐宇平;潘棟輝;王立振;陳飛
• 申請（專利權）人: 江蘇省原子醫學研究所
• 主分類號: A61K51/08
• 分類號: A61K51/08
• 代理公司: 北京三聚陽光知識產權代理有限公司 11250
• 代理人: 張杰

技術領域

本發明涉及一種對具有卵泡刺激素受體靶向性的多肽化合物進行正電子核素標記得到的PET示蹤劑，以及其在檢測腫瘤中的應用。

背景技術

卵泡刺激素(foll?icle?s?t?imulat?ing?hormone，FSH)是垂體分泌的可以刺激精子生成和卵細胞成熟的一種激素，通過與分布于性腺的卵泡刺激素受體（FSHR）結合發揮生物學功能。FSH主要作用為促進卵泡成熟。人卵泡刺激素促進卵泡顆粒層細胞增生分化，促進整個卵巢長大。卵泡刺激素在男女兩性體內都是很重要的激素之一，有助于調控發育、生長、青春期性成熟以及生殖相關的一系列生理過程，尤其在生殖相關的生理過程中發揮著至關重要的作用。

FSH是一種糖蛋白，活性形式是糖基化的異源二聚體，由α和β兩條亞基組成，其中，β亞基負責與FSH受體的相互作用。黃體化激素，甲狀腺激素，人絨毛膜促性腺激素等糖蛋白激素具有與卵泡刺激素相似的結構，它們共享同樣的α亞基，而β亞基則隨激素的不同而不同。

正電子發射計算機斷層掃描（Po?s?it?ron?emi?s?s?ion?tomography，簡稱PET）是將人體代謝所必需的物質（如葡萄糖、蛋白質、核酸、氧等）標記上短半衰期的核素（¹⁸F、¹¹C、¹³N、¹⁵O、⁶⁸Ga或⁶⁴Cu）制成示蹤劑（如¹⁸F-FDG），注入人體后進行斷層掃描，采集數據及成像，進行診斷和分析。PET可在活體上顯示生物分子代射、受體及神經介質活動。目前已廣泛應用于多種疾病的診斷與鑒別、病情判斷、治療效果評價、臟器功能研究和新藥開發等方面。

PET在腫瘤診斷和治療中的應用，主要是因為絕大部分惡性腫瘤存在著對葡萄糖、蛋白質、核酸、氧等物質具有高代謝或高表達傾向，例如¹⁸F-FDG作為與葡萄糖結構相似的放射性物質，靜脈注射入人體后會在惡性腫瘤中聚集，PET顯像可以將其顯示出來，進而PET顯像可以分辨惡性腫瘤與正常組織及良性病變。同時，PET也可對復發的腫瘤與周圍壞死及瘢痕組織加以區分。在腫瘤化療、放療的早期（第一周期結束或全療程的中期），當形態學檢查尚未出現明顯變化時，PET檢查即可發現腫瘤代射是否已經受到抑制，從而為確定進一步治療的方案提供幫助。PET多用于肺癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、結直腸癌、卵巢癌、腦腫瘤、頭頸部腫瘤、淋巴瘤等多種腫瘤的診治。

正常成年人中性腺血管內皮細胞有極少量FSHR表達，但近來研究發現腫瘤血管內皮細胞中FSHR高度表達。2010年《新英格蘭醫學雜志》（Radu?A,Pichon?C,Camparo?P,et?a?l.Expression?of?follicle-stimulating?hormone?receptor?in?tumor?blood?vessels.N?Eng?l?J?Med.2010Oct21;363(17):1621-30.）報道1336例患者腫瘤標本中，所有級別的腫瘤（包括早期T1期腫瘤）的內皮細胞都表達FSH受體。這些腫瘤位于前列腺、乳腺、結腸、胰腺、膀胱、腎、肺、肝、胃、睪丸和卵巢。同時，良性炎癥組織和毗鄰正常組織中未檢出FSHR表達。另外，腫瘤FSHR表達水平與預后存在著顯著相關性。由此可以猜測，FSHR可能是潛在的腫瘤靶向標志物，活體監測FSHR的表達將有助于腫瘤的診斷和治療。

發明內容

為此，本發明所要解決的技術問題在于提供一種具有FSHR靶向性的PET示蹤劑及其制備方法；

本發明所要解決的第二個技術問題在于提供一種通過無創觀測腫瘤FSHR表達水平進行腫瘤診斷的技術。

本發明所述的PET示蹤劑，通過對具有FSHR靶向性的多肽化合物進行正電子核素標記得到。所述具有FSHR靶向性的多肽化合物優選為卵泡刺激素類多肽。

上述PET示蹤劑，所述多肽化合物優選為卵泡刺激素，本領域技術人員可以對所述卵泡刺激素的全部序列或部分氨基酸序列進行標記操作，以實現本發明的目的，或是對所述卵泡刺激素進行適應性的修飾后再進行正電子核素顯像標記，均可以實現本發明的目的。

本發明優選包含卵泡刺激素β亞基的第33-53位的氨基酸殘基序列，即如SEQ.ID?NO：1所示的氨基酸序列；或第81-95位的氨基酸殘基序列，即如SEQ.ID?NO：2所示的氨基酸序列。

上述多肽化合物均可市售，本申請所述的多肽化合物均購自楚肽公司，純度均在95%以上。