[發(fā)明專利]咪唑羧酸衍生物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310032778.6
• 申請日: 2013-01-29
• 公開（公告）號: CN103965167A
• 公開（公告）日: 2014-08-06
• 發(fā)明（設計）人: 吳永謙;周巖
• 申請（專利權）人: 通化濟達醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;C07D403/14;C07D409/14;C07D417/14;C07D413/12;C07D403/10;A61K31/4178;A61K31/422;A61K31/4439;A61K31/427;A61K31/4709;A61P9/12;A6
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• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體涉及咪唑羧酸衍生物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其氘代物，本發(fā)明還涉及這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物制劑，以及這些化合物在制備用于治療和/或預防心血管疾病的藥物中的用途。

背景技術

血管緊張素受體拮抗劑(ARB)是一類重要的抗高血壓藥物，在眾多高血壓治療藥物中，已經(jīng)確立了其作為有效抗高血壓藥物的地位。ARB類藥物具有較好的降壓療效，且安全性好，在降壓的同時對II型糖尿病患者及糖尿病腎病患者有較好的器官保護作用，對于有心力衰竭的高血壓患者及血壓正常的患者長期治療也可獲益，因此，這類藥物在國際上得到認可，并廣泛應用于臨床的高血壓治療及糖尿病腎病的治療。

ARB能夠強有效地收縮血管，增加心肌收縮力，刺激醛固酮和加壓素以及促進心臟和血管重構。是對不能耐受ACEI和β受體阻斷劑的患者有益的替代藥，對高血壓伴心肌肥厚、腎功能損害、心力衰竭的患者，用ARB優(yōu)于ACEI抑制劑，能克服ACEI抑制劑的不良反應如干咳、充血性水腫等。

目前為止，F(xiàn)DA共批準7個血管緊張素受體拮抗劑，第一個上市的是洛沙坦(Cozaar?，Merck)，接下來上市的分別是纈沙坦(Diovan?，Novartis)，依貝沙坦(Avapro?,Bristol-Myers Squibb)，坎地沙坦酯(Atacand?，AstraZeneca)，替米沙坦 (Micardis?，Boehringer Ingelheim),依普沙坦(Teveten?，Solvay)，最近上市的是奧美沙坦酯( Olmesartan Medoxomi I )。

奧美沙坦酯于2002年4月在美國上市，隨后在德國、英國、愛爾蘭、日本上市，研究顯示，本品通過選擇性作用于血管平滑肌，阻斷血管緊張素與血管平滑肌中AT1受體的結合。奧美沙坦酯降低舒張壓療效明顯優(yōu)于其他同類產(chǎn)品洛沙坦、纈沙坦和厄貝沙坦等。

奧美沙坦

但是，上述藥物的選擇性、安全性均不能令人滿意。為此，尋找選擇性更高，安全性更好，不良反應小的藥物成為研究的焦點。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種血管緊張素受體拮抗劑。具體地，本發(fā)明涉及：

（1）通式（Ⅰ）所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其氘代物：

（Ⅰ）

其中,R¹為鹵素，羥基，氨基，氰基，羧基，三氟甲基，氨基磺?；被柞；?，C_1-6烷基磺酰基，C_1-6烷基羰基，C_1-6烷基羰氧基，C_1-6烷基氨基，（C_1-6烷基）₂氨基，C_1-6烷氧基羰基，或未被取代或被1-3個選自鹵素、羥基、氨基、氰基，羧基，三氟甲基取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基；

R²為羥基，氨基，羧基，三氟甲基，或被1-3個選自鹵素、羥基、氨基、羧基、三氟甲基取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8環(huán)烷基；

R³為未被取代或被1-3個選自鹵素、羥基、氨基、羧基、氰基、三氟甲基取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8環(huán)烷基、3-14元雜環(huán)基、6-14元芳基、5-14元雜芳基；

X為CH或N；

L為鍵，-CH₂-，-S(O)₂NH-，-NHS(O)₂-，-NHCO-，-CONH-，-CO-，-O-或-S-；

為未被取代或被1-3個選自鹵素、羥基、氨基，氰基，羧基，三氟甲基，氨基磺酰基，氨基甲?；?，C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基取代的3-14元雜環(huán)基、6-14元芳基、5-14元雜芳基；