[發明專利]一種甲磺酸伊馬替尼片及其制備方法

無效

• 申請號: 201310032624.7
• 申請日: 2013-01-29
• 公開（公告）號: CN103222965A
• 公開（公告）日: 2013-07-31
• 發明（設計）人: 孫勇;馬寶華;徐麗灑;徐平;袁海成
• 申請（專利權）人: 青島大學
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/506;A61K47/32;A61P35/02;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥制劑技術領域，具體而言，涉及一種甲磺酸伊馬替尼片及其制備方法。?

背景技術

甲磺酸伊馬替尼是瑞士諾華公司開發的一種選擇性酪氨酸激酶抑制劑，屬苯胺喹唑啉類化合物。FDA已于2001年5月批準用于治療慢性骨髓性白血病，2002年2月FDA進一步批準甲磺酸伊馬替尼用于胃腸基質腫瘤的治療。甲磺酸伊馬替尼在體內外均可在細胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，能選擇性抑制Bcr-Abl陽性細胞系細胞、Ph染色體陽性的慢性粒細胞白血病和急性淋巴細胞白血病病人的新鮮細胞的增殖和誘導其凋亡。此外，甲磺酸伊馬替尼還可抑制血小板衍化生長因子(PDGF)受體、干細胞因子(SCF)，c-Kit受體的酪氨酸激酶，從而抑制由PDGF和SCF介導的細胞行為。其化學名為：4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸鹽。結構式如下：?

甲磺酸伊馬替尼為白色或類白色，淡棕色或淡黃色結晶性粉末，水中溶解性很好，在pH≤5.5的緩沖液中可溶，隨pH增大，溶解度減小直至不溶。美國FDA批準上市的甲磺酸伊馬替尼片商品名規格為100mg和400mg。?

EP1762230B1保護了生產包衣片的工藝，主要是干法制粒工藝；WO2009/042803公開了采用干法制粒工藝生產甲磺酸伊馬替尼片的技術；CN102349874A提供了一?種包含甲磺酸伊馬替尼的組合物及其制備方法，以甲磺酸伊馬替尼為活性成分，同樣采用干法制粒的制備工藝。但采用干法制粒進行甲磺酸伊馬替尼片的生產，在商業化生產中有著一定的缺陷，相對而言，干法制粒工藝中粉塵產生量要大于濕法制粒工藝，這對于甲磺酸伊馬替尼這種抗腫瘤藥而言，是不利于生產者的健康防護的。因此采用濕法制粒工藝對于該產品的生產是更為合適。?

CN200910142577.5公開了用用水濕法制粒的工藝。但發明人發現在濕法制粒過程中采用水是不太合適的，甲磺酸伊馬替尼遇到水會產生很大的粘性，使用水作為粘合劑進行制粒，容易在制粒過程產生較大的團塊，進而影響后續的整粒工藝的難度和收率，以及進一步影響干燥效率，同時用水制粒會導致原料的變色。?

CN102349875A本發明公開了一種甲磺酸伊馬替尼片的制備方法，該方法為以有機溶劑或體積濃度大于70％的有機溶劑溶液為制粒溶液。但5分鐘溶出僅為40％，另外采用70％有機溶劑制粒，也導致了原料的變色。?

發明內容

為解決現有技術的問題，本發明擬采用濕法制粒技術，提供一種快速溶出的甲磺酸伊馬替尼片劑。?

甲磺酸伊馬替尼水溶性良好，溶出度檢測過程中，片劑崩解較緩慢，發明人發現，同樣用量時，選用交聯聚維酮，片劑崩解最快。?

同時，發明人進行了大量實驗，在試驗中驚奇的發現，將原料單獨用無水有機溶劑制粒，然后再與其他輔料混合，壓片，可進一步縮短片劑的崩解時間。?

另外，發明人發現，由于原料粘性大，溶出實驗時，溶蝕的部分容易堆積在溶出杯底部，水分難以浸入，導致溶出緩慢，鑒于此，發明人在片劑處方中加入助懸劑二氧化硅，取得了意想不到的效果，片劑溶蝕的部分立即漂浮在溶出介質中，不再聚集成團，改善了溶出度。?

在進一步實驗中，發明人創造性的將上述3項結合在一起，驚奇的發現，片劑溶出度大大提高，5分鐘溶出即可達90％，解決了現有技術中的溶出慢的問題。?

具體地，本發明的內容是通過如下方式實現的：?

一種甲磺酸伊馬替尼片劑及其制備方法，片劑中交聯聚維酮的含量為8-30％，二氧化硅為8-40％。制備方法如下：?

(1)甲磺酸伊馬替尼用無水有機溶劑制粒，干燥；?

(2)將步驟(1)所得的顆粒和二氧化硅、交聯聚維酮、填充劑和潤滑劑混勻壓片即得。?

所述的片劑，交聯聚維酮在片劑中的含量為10-20％。?

所述的片劑，交聯聚維酮在片劑中的含量15％。?

所述的片劑，二氧化硅在片劑中的含量為15-30％。?

所述的片劑，其特征在于二氧化硅在片劑中的含量為25％。?

所述的片劑，填充劑為微晶纖維素、淀粉、乳糖、硫酸鈣、糊精、甘露醇、磷酸氫鈣、蔗糖中一種或幾種，優選的為微晶纖維素。?

所述的片劑，潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂富馬酸鈉中的一種或幾種。?

所述的片劑，有機溶劑為無水乙醇、異丙醇、丙酮中的一種或幾種，優選的為無水乙醇。?