[發明專利]一類降低眼壓的化合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201310032188.3
• 申請日: 2013-01-22
• 公開（公告）號: CN104119339B
• 公開（公告）日: 2018-03-13
• 發明（設計）人: 韓冰;王爽;王斕
• 申請（專利權）人: 韓冰
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/519;A61P27/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一類降低眼內壓力的化合物及其可藥用鹽和其類似物，由上述化合物及其可藥用鹽和其類似物制備的藥物組合物，以及所述化合物或其可藥用鹽及其類似物在制備降低眼內壓力的藥物中的用途。

背景技術

眼內壓力(IOP)因各種原因升高是一種危害全世界人類健康的眼部疾病，患者的主要表現為眼內壓力短期或是長期增高。由于眼壓升高會導致不可逆性的視覺損失，因此這是一種非常嚴重的致盲眼病。

目前科學界對于降低眼壓的發病原因尚無定論，公認為由多種原因造成，目前臨床上在降低眼壓的藥物的治療效果并不十分理想。由于患者群體很大且危害很大，亟需一種有效的藥物進行治療。

本發明人制備了一組化合物及其類似化合物或其可藥用鹽，這組化合物及其類似化合物或其可藥用鹽在制備降低眼壓的藥物上有意想不到的出色效果。

發明內容

本發明提供了一組化合物及其類似化合物或其可藥用鹽的制備及其在制備降低眼壓的藥物中的新用途。

本發明的技術方案如下：

一類化合物或其可藥用鹽及其類似物，所述化合物的結構如下：

其中R₁選自氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基；R2選自氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基；R3選自氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基；R4選自乙炔基，乙烯基，乙基。

本發明具體制備了下述3個化合物：

化合物(A)；

化合物(B)；

化合物(C)；

本發明所述化合物的合成路線如下：

其中R₁選自氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基；R2選自氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基；R3選自氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基；R4選自乙炔基，乙烯基，乙基。

本發明所述化合物或其藥用鹽及其類似物在制備降低眼壓的藥物中的用途，具體為可降低由各種原因引起的眼內壓升高。

本發明所述化合物及其類似物或其可藥用鹽可以制備成經局部給藥，胃腸道給藥或是非胃腸道給藥的各種制劑。所述制劑包括普通制劑、控釋制劑、靶向制劑等。所述的局部給藥制劑為經過器官給藥的粉針劑、水針劑、微球制劑、納米制劑、脂質體制劑、樹枝狀高分子制劑、植入體、聚乙二醇修飾制劑、水凝膠制劑等。所述的非胃腸道給藥制劑為適宜靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、骨髓注射、透皮給藥、粘膜給藥以及吸入給藥的劑型。

本發明人研究發現：此類化合物可極大地緩解高眼壓癥狀，從藥效學實驗的結果看，此類化合物的降壓的效果超出目前臨床應用的藥物。此新化合物的開發將為對未來高眼壓患者的恢復起到很大的作用。對于解除病患痛苦，提高患者的生命質量具有重大的意義。

附圖說明

圖1：化合物(A)的核磁圖譜。

圖2：化合物(B)的核磁圖譜。

圖3：化合物(C)的核磁圖譜。

具體實施方式

制備實施例

制備實施例1(化合物A即化合物A9的制備)

化合物A1在二碳酸二叔丁酯催化下生成A2，在草酰氯和二異丙基乙胺催化下，超低溫條件下，二甲基亞砜和二氯甲烷的混合液中反應生成A3，而后在a1和a2的催化下在鹽酸的乙醇溶液中回流生成A4，A4在氫氧化鈉的乙醇水溶液中常溫生成A5，在硼氫化鈉的乙醇溶液中常溫回流生成A6，在二氯甲烷中，a3、1-羥基苯并三唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺催化下生成A7，在三氟乙酸的二氯甲烷中生成A8，在a4催化下，二氯甲烷中生成A9。

制備實施例2(化合物B即化合物B9的制備)

化合物B1在二碳酸二叔丁酯催化下生成B2，在草酰氯和二異丙基乙胺催化下，超低溫條件下，二甲基亞砜和二氯甲烷的混合液中反應生成B3，而后在b1和b2的催化下在鹽酸的乙醇溶液中回流生成B4，B4在氫氧化鈉的乙醇水溶液中常溫生成B5，在硼氫化鈉的乙醇溶液中常溫回流生成B6，在二氯甲烷中，b3、1-羥基苯并三唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺催化下生成B7，在三氟乙酸的二氯甲烷中生成B8，在b4催化下，二氯甲烷中生成B9。