[發(fā)明專利]氯喔星在制備抗血管生成類藥物中的應(yīng)用

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310031444.7
• 申請(qǐng)日: 2013-01-28
• 公開（公告）號(hào): CN103054866A
• 公開（公告）日: 2013-04-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李春?jiǎn)?/a>;朱曉宇;朱鳳;劉洪翠
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 杭州雷索藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/47
• 分類號(hào): A61K31/47;A61P35/00;A61P27/02;A61P9/10;A61P19/02;A61P29/00;A61P3/10;A61P35/04
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說(shuō)是氯喔星在制備抗血管生成類藥物中的應(yīng)用。?

背景技術(shù)

血管生成(angiogenesis)與人類多種重大疾病高度相關(guān)，如惡性腫瘤，老年視黃斑變性(Age-related?macular?degeneration，AMD)，動(dòng)脈粥樣硬化(Atherosclerosis)，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid?arthritis)，糖尿病視網(wǎng)膜變性(Diabetic?retinopathy)以及腫瘤轉(zhuǎn)移(Tumor?metastasis)等^[1]。隨著中國(guó)人口老齡化逐漸加劇，目前這些重大疾病已嚴(yán)重危害我國(guó)人民群眾的生命健康。?

1971年，哈佛大學(xué)Judah?Folkman教授首次提出抗腫瘤血管療法，他認(rèn)為實(shí)體腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)散依賴于腫瘤內(nèi)新血管的形成，并通過(guò)新生血管獲取養(yǎng)分；新血管的形成和生長(zhǎng)，促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移^[2–4]。經(jīng)過(guò)40年大量的基礎(chǔ)理論研究，目前基于這一療法，已有多個(gè)重磅專利新藥上市，如羅氏的Bevacizumab?(商品名Avastin，2010年全球銷售額67億美元)?，拜耳的Sorafenib?(商品名Nexavar，2010年全球銷售額9.94億美元)?，輝瑞的Sunitinib?(商品名Sutent，2010年全球銷售額10.7億美元)^[5–6]。但這些藥物價(jià)格十分昂貴，均為外企醫(yī)藥巨頭壟斷。國(guó)內(nèi)目前只有1支真正意義的抗腫瘤血管生成藥物通過(guò)SFDA批準(zhǔn)上市(恩度，先聲藥業(yè)，2005年上市)?^[7]，但年銷售額很少(2010年銷售額僅2.5億人民幣)，尚無(wú)法參與全球競(jìng)爭(zhēng)。其次，由于恩度(重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液，Recombinant?Human?Endostatin?Injection)為大分子蛋白質(zhì)類藥物，生產(chǎn)這類高純度安全制劑需要很高的技術(shù)門檻，而且此類型的藥物在體內(nèi)的半衰期較短，從而限制了這些活性蛋白的臨床應(yīng)用^[7]。?

老年視黃斑變性(Age-related?macular?degeneration，簡(jiǎn)稱AMD)是一種累及眼底視網(wǎng)膜黃斑區(qū)的變性眼疾。它因年齡增長(zhǎng)而產(chǎn)生黃斑區(qū)變性，可引起中心視力急劇下降。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界超過(guò)3000萬(wàn)人罹患此病。黃斑變性分為干性和濕性兩種。濕性老年視黃斑變性主要因?yàn)槊}絡(luò)膜血管異常生成，新生的無(wú)效微血管出現(xiàn)滲漏，血管滲漏的液體進(jìn)而破壞黃斑，導(dǎo)致中心視力顯著下降，影響生活質(zhì)量，甚至變盲。濕性老年視黃斑變性(AMD)已經(jīng)成為65歲以上老年人失明的罪魁禍?zhǔn)?sup>[8-9]。?

治療濕性AMD的方法主要有光動(dòng)力療法和抗血管藥物療法^[8-9]。光動(dòng)力療法主要通過(guò)靜脈注入光敏藥物，繼而采用特定波長(zhǎng)的非熱能激光照射脈絡(luò)膜新生血管病灶，將光敏藥物活化。用光動(dòng)力療法治療濕性AMD，只能穩(wěn)定或降低濕性AMD視力下降的風(fēng)險(xiǎn)，并非對(duì)因治療，不能阻止復(fù)發(fā)的可能。一般需要多次治療。而且治療后要避光48小時(shí)，以免發(fā)生光敏反應(yīng)，造成皮膚灼傷，因此，給患者帶來(lái)很多痛苦。目前治療濕性AMD，已上市的藥物主要有：輝瑞的哌加他尼鈉(Pegaptanib，商品名Macugen)，諾華的蘭尼單抗(Ranibizumab，商品名Lucentis)，拜耳的艾力亞(VEGF-Trap-eye，商品名Eylea)，這些藥物的價(jià)格非常昂貴，一般需要每月經(jīng)玻璃體內(nèi)注射給藥，這種冗長(zhǎng)的給藥過(guò)程很難被患者接受。因此，開發(fā)新型廉價(jià)的滴眼液來(lái)治療老年黃斑變性是未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)。?

綜上所述，在小分子化合物中尋求新的血管生成抑制劑來(lái)有效治療上述疾病已成為研發(fā)熱點(diǎn)，開發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的專利靶向抗血管生成小分子藥物迫在眉睫。?

氯喔星，英文通用名：Chloroxine；中文名稱：氯喔星；化學(xué)名稱：5,7-二氯-8-羥基喹啉；商品名稱：Capitrol；分子量：214.05。氯喔星是一種用于治療頭皮屑和脂溢性皮炎的抗菌藥^[10]。氯喔星用于治療頭皮屑的機(jī)制還不清楚，通常被認(rèn)為是減慢頭皮屑引起的有絲分裂活性增強(qiáng)的結(jié)果（http://www.druglib.com?/drug?info/?capitrol/div_pharmacology/）。氯喔星的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：?

尚未見(jiàn)有關(guān)氯喔星抗血管生成(anti-angiogenesis)活性的相關(guān)報(bào)道。

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發(fā)明內(nèi)容