[發明專利]茶雙氯香酰胺和茶雙溴香酰胺等在制備具有預防和治療癌癥等疾病的產品中的應用

無效

• 申請號: 201310030234.6
• 申請日: 2013-01-28
• 公開（公告）號: CN103110621A
• 公開（公告）日: 2013-05-22
• 發明（設計）人: 張國營;張穎
• 申請（專利權）人: 煙臺大學
• 主分類號: A61K31/37
• 分類號: A61K31/37;A61K31/223;A61P35/00;A61P35/02;A61P29/00;A61P9/00;A61P37/04
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技術領域

本發明涉及醫療技術領域，具體涉及茶雙氯香酰胺(DTClC)和茶雙溴香酰胺(DTBrC)及其中間體化合物6，8-二氯-3-羧酸香豆素(DCLC)和6，8-二溴-3-羧酸香豆素(DBrC)在制備預防和治療腫瘤、炎癥和心腦血管病及免疫缺陷等疾病抑制劑中的應用。?

背景技術

人肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、結腸癌、前列腺癌、胰腺癌、宮頸癌和慢性白血病、淋巴瘤以及黑色素瘤等惡性腫瘤的非正常生長、侵襲和轉移是導致每年數以萬記患者死亡的重要原因，其發病也保持一定的水平，已經成為嚴重危害人類健康的重大疾病。由于臨床化療和放療的毒副作用，限制了對其有效的防治。茶氨酸(又名谷氨酰乙胺)為茶葉中一種表明其品質優劣的特征性氨基酸，由于是無毒副作用的食品成分，使其成為無限制用量的食品添加劑，香豆素也證明在每日7克食用無毒副作用，使其得以廣泛用于食品工業，研究表明：茶氨酸能夠增高抗癌藥物在腫瘤中的濃度而協同增效治療人卵巢癌(Sadzuki?et?al.，Toxicol?Lett.123：159-67，2001)。我們先前的實驗證明茶氨酸有抑制肝癌和肺癌的作用(Liu，et?al.，Cytotechnology59：211-217，2009；Zhang?et?al.Biosci?Biotechnol?Biochem.2002，66(4)：711-6.)。本發明將茶氨酸通過化學方法形成了新的化合物茶雙氯香酰胺(DTClC)和茶雙溴香酰胺(DTBrC)及其中間體化?合物6，8-二氯-3-羧酸香豆素(DCLC)和6，8-二溴-3-羧酸香豆素(DBrC)，其抗腫瘤活性超過抗癌藥物和茶氨酸。?

組蛋白轉甲基酶EZH2抑制劑和蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑如SAHA(suberoylanilide?hydroxamic?acid)，valproic?acid，和sodium?butyrate等已經在美國進行了I期或II期血液和實體腫瘤臨床試驗，EZH2和HDAC在多種人的癌癥包括乳腺癌、肺癌、前列腺癌、白血病、胰腺癌、宮頸癌、腸癌和肝癌等惡性腫瘤中過度表達，美國對其作用抗癌藥物靶點進行了大量的研究，這些EZH2抑制劑和HDAC抑制劑被廣泛應用于各種腫瘤疾病的治療中，被認為是應用前景較好的潛在的新型抗癌藥物(Yamaguchi?et?al.，Cancer?Sci.，10：355-62，2010；Denis，et?al.，Clin?Exp?Metastasis25：183-189，2008；Kelly?et?al.，Nat?Clin?Pract?Oncol2：150-157，2005；Martínez-Iglesias?et?al.，Clin?Transl?Oncol.10：395-8，2008)。?

核蛋白因子NF-κB被認為是促進多種腫瘤和炎癥及心腦血管、免疫缺陷病等疾病的蛋白因子，正成為防治這類疾病的重要藥物靶點(Ishii?et?al.，J?Clin?Biochem?Nutr.50：91-105，2012)。?

高水平的受體VEGFR、EGFR和c-Met、非正常高表達的腫瘤信號傳導相關的蛋白因子K-Ras，H-Ras，Akt，Cyclin?D1，β-catenin和Bcl-2與多種腫瘤發生和惡化發展相關，而上調腫瘤抑制蛋白p53，p21，E-cadherin，Caspase3，Bax和胞漿細胞色素C水平顯示了對多種癌細胞生長、侵襲和(或)轉移的抑制作用(Cengel，et?al.，Neoplasia9：341-8，2007；Huang?et?al.，Biochem?Pharmacol.77：794-803，2009；Prasad?et?al.，Oncology.73：112-7，2007)，因此，這些癌癥相關因子成為潛在的防治癌癥的重要藥物靶點，能夠有效地影響這些蛋白因子表達水平和活性的化合物具有廣泛防治癌癥的應用前景。?

本發明提供的茶雙氯香酰胺(DTClC)和茶雙溴香酰胺(DTBrC)及其中間體化合物6，8-二氯-3-羧酸香豆素(DCLC)和6，8-二溴-3-羧酸香豆素(DBrC)具有顯著的影響上述一系列蛋白因子的水平和活性，在制備預防和治療腫瘤、炎癥、心腦血管疾病和免疫缺陷病等疾病抑制劑的應用中有廣闊的前景。?

發明內容

1、本發明的目的是提供茶雙氯香酰胺(DTClC)和茶雙溴香酰胺(DTBrC)及其中間體化合物6，8-二氯-3-羧酸香豆素(DCLC)和6，8-二溴-3-羧酸香豆素(DBrC)在制備預防和治療腫瘤和炎癥及心腦血管等疾病抑制劑中的應用。?