[發明專利]一種亞氨基芪甲酰氯的合成方法

有效

• 申請號: 201310029806.9
• 申請日: 2013-01-25
• 公開（公告）號: CN103086969A
• 公開（公告）日: 2013-05-08
• 發明（設計）人: 陳洪;王英利;劉統斌;江正祥;唐秋玲;宋振峰;王紫華
• 申請（專利權）人: 上海現代哈森（商丘）藥業有限公司
• 主分類號: C07D223/22
• 分類號: C07D223/22
• 代理公司: 鄭州聯科專利事務所(普通合伙) 41104
• 代理人: 田小伍;楊海霞

技術領域

本發明屬于藥物制劑技術領域，具體涉及一種亞氨基芪甲酰氯的合成方法。

背景技術

亞氨基芪甲酰氯（Iminostilbene?carbonyl?chloride）是一種醫藥中間體，它水解得亞氨基芪，亞氨基芪甲酰氯和亞氨基芪是合成卡馬西平、奧匹哌醇的關鍵中間體，具有廣泛的用途。

　????

亞氨基芪甲酰氯????　　　　　卡馬西平　　　　　　　　　奧匹哌醇

中國專利CN200810062839.2公開了一種以亞氨基二芐為原料在催化劑作用下脫氫一步合成亞氨基芪的方法，該工藝具有生產成本低、合成步驟短的優點，但因其對設備要求高，反應溫度高、操作條件苛刻、催化劑價格貴以及設備投資大等限制了它的推廣。

中國專利CN?200410066503.5公開了一種將亞氨基二芐甲酰氯與溴素反應后再高溫脫除溴化氫得到亞氨基芪甲酰氯的方法，該工藝存在以下不足：１）生產過程中使用液溴，因液溴是強烈刺激性物質，不利于勞動保護。

2）溴利用率低。從下述反應式可看出，反應生成溴化氫，最高為50%。

3）反應過程中溴化氫排放量大，不利于環保。

發明內容

本發明目的在于克服現有技術不足，提供一種新的亞氨基芪甲酰氯的合成方法，該方法通過選用不同的溴化劑，提高了溴化劑的利用率，降低了生產過程中對勞動保護的要求，溴化氯排放量減少（為原工藝的一半），利于環保。

為實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

一種亞氨基芪甲酰氯的合成方法，其包括如下步驟：在有機溶劑和引發劑作用下，亞氨基二芐甲酰氯（化學名稱：10,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮雜卓-5-甲酰氯）與溴化劑于100－120℃溴化反應10－20h，然后升溫回流4－5小時，回流結束后反應液經后處理即得。

具體的，所述有機溶劑優選為氯苯或二甲苯；所述引發劑優選為過氧化苯甲酰或偶氮二異丁氰；所述溴化劑優選為二溴海因、N-溴代丁二酰亞氨、或溴水與溴酸鈉的混合物。

所述亞氨基二芐與溴化劑（以溴計）的摩爾比以1：1－1.2為宜。

反應過程中，所述引發劑的添加量優選為亞氨基二芐甲酰氯重量的3－6%（即每100g亞氨基二芐甲酰氯添加3－6g引發劑）。引發劑可以在反應開始時一次性全部加入；也可以在反應開始時先加入約1/2的用量，剩余的每反應間隔6h左右補加一次。溶劑的用量一般以1g亞氨基二芐甲酰氯添加2.5－4ml為宜。

反應液的后處理具體為：反應液冷至0－5℃，加水洗滌，靜置分層，有機層干燥后減壓濃縮蒸除有機溶劑，所得固相添加乙醇室溫混合攪拌打漿，過濾，濾餅經干燥后即得產品。

本發明方法的合成路線如下：

本發明方法中，選用三種不同的溴化劑對應的反應式如下：

5?RH+2?Br₂+BrO₃^-+H⁺→5?RBr+2H₂O。

本發明方法以亞氨基二芐甲酰氯為原料，用二溴海因、N-溴代丁二酰亞氨、或溴水與溴酸鈉的混合物作為溴化劑進行溴化反應得到亞氨基二芐甲酰氯溴化物，然后回流加熱脫溴化氫得目標亞氨基芪甲酰氯。與現有方法相比較，本方法具有以下優點：1）溴化劑選用二溴海因、或溴代丁二酰亞氨，降低了毒性，提高了溴的利用率，理論上可達100%。2）選用溴與溴酸鈉的混合物進行溴化反應，溴化中產生的溴化氫可與溴酸鈉反應生成單質溴，同樣提高了溴的利用率。3）該方法具有設備投資少、溴利用率高、溴化氯排放量減少（為原工藝的一半），產品收率高、生產過程中勞動保護好、環境污染小等特點，適合工業化生產。

具體實施方式

以下通過實施例對本發明作進一步的說明，但本發明的保護范圍并不局限于此。

實施例1