[發(fā)明專利]帕潘立酮衍生物低劑量片劑及制備方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310029414.2
• 申請(qǐng)日: 2013-01-25
• 公開（公告）號(hào): CN103054825A
• 公開（公告）日: 2013-04-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李又欣;黃晚;王晨暉;于崆峒;孫鳳英
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 長(zhǎng)春健欣生物醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/20
• 分類號(hào): A61K9/20;A61K31/519;A61K47/38;A61P25/18
• 代理公司: 吉林長(zhǎng)春新紀(jì)元專利代理有限責(zé)任公司 22100
• 代理人: 陳宏偉

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明提供一種帕潘立酮衍生物低劑量片劑，同時(shí)還提供了其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

技術(shù)背景???????????

本發(fā)明涉及的帕潘立酮衍生物包括：正戊氧基帕潘立酮，異丁氧基帕潘立酮等2種帕潘立酮衍生物。與帕潘立酮（商品名Invega?）相比，經(jīng)過化學(xué)修飾的帕潘立酮衍生物具有良好的生物利用度（50%以上）和在體內(nèi)較長(zhǎng)的生物半衰期（6-7h），制備其具有在體內(nèi)穩(wěn)定、均勻且較快釋放完畢的低劑量片劑就成為必要。

本發(fā)明所述的“低劑量制劑”是根據(jù)美國(guó)FDA要求是指活性成分占片重在1%以及下、英國(guó)藥典規(guī)定在2%及以下的制劑。目前已上市的低劑量制劑絕大多數(shù)為片劑，而制備片劑的方法主要有以下三種，濕法制粒，干法制粒以及直接壓片。

而將帕潘立酮衍生物制成低劑量片劑時(shí)，面臨的最大的挑戰(zhàn)就是如何解決最后成片的含量均勻度的問題，在輔料占整體片重85%-95%的情況下，如何讓極微量的活性成分與各種輔料在整個(gè)片劑生產(chǎn)工藝過程中能夠呈現(xiàn)混合均勻的狀態(tài)即成為關(guān)鍵。考慮到干法制粒和直接壓片的生產(chǎn)過程中，粉塵污染很嚴(yán)重，相伴而來的物料損失也會(huì)導(dǎo)致成片后含藥量的降低，且因?yàn)榕僚肆⑼苌餅橹委熅窦膊〉乃幬铮菀纂S著輔料粉末的飛揚(yáng)對(duì)操作人員產(chǎn)生影響威脅其健康，因此，濕法制粒成為該藥首選的壓片方法。

當(dāng)應(yīng)用濕法制粒壓片法于低劑量片劑制備時(shí)，其缺點(diǎn)表現(xiàn)為：較多的操作步驟（混合、制粒、烘干、壓片），對(duì)活性成分耐熱性的要求更高，以及制備過程中伴隨而來的更多不可控因素，如藥物與輔料的相容性，烘干時(shí)藥物在顆粒里隨潤(rùn)濕劑蒸發(fā)而造成的遷移、不均，制得的顆粒若粒徑分布范圍較大，易在制備、貯存、運(yùn)輸過程中產(chǎn)生“反混合”、分層，造成最后成片的含量均勻度不合格。

已公開的相關(guān)專利《低劑量片劑及其制備方法》（公開號(hào)：CN?1371276A）采用將輔料制備成一種中性微粒，作為可直接壓片的稀釋劑，將活性成分作為包衣層噴灑使其粘附在中性微粒上，并進(jìn)行直接壓片。但其適用的活性成分載藥量?jī)H為10mg/g或占中性微粒重量4%，不能滿足對(duì)于更低載藥量的要求；且因?yàn)樾枰獙⒒钚猿煞秩苡谶m宜的作為粘附包衣層的溶劑來使用的水或者其他被批準(zhǔn)的液體，這限制了可以應(yīng)用的藥物范圍；同時(shí)，因?yàn)樵摲椒ㄒ筮M(jìn)行包衣過程，需要在包衣鍋或者空氣流化床中操作，操作更為繁瑣，需要藥物在噴灑包衣液和高溫吹干的過程中保持穩(wěn)定，進(jìn)一步限制了可以應(yīng)用的藥物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供一種帕潘立酮衍生物低劑量片劑，解決了低劑量片劑最后成片含量的均勻度問題，極大限度的提高藥物的生物利用度和治療效果，降低毒副作用，減輕廣大患者的痛苦，提高其生活質(zhì)量。

本發(fā)明還提供帕潘立酮衍生物低劑量片劑制備方法，減少藥物和輔料粉末在生產(chǎn)過程中的浪費(fèi)和對(duì)操作人員健康的影響，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明公開的帕潘立酮衍生物低劑量片劑，其特征在于是主要由以下藥物按重量份數(shù)比制成的：

帕潘立酮衍生物?0.375份-1.5份，噴霧干燥一水乳糖83.5份-84.625份，羥丙甲基纖維素?15份，硬脂酸鎂1份。

本發(fā)明所述的帕潘立酮衍生物低劑量片劑的制備方法，如下所述:

1）混合：按比例稱取帕潘立酮衍生物、羥丙甲基纖維素及噴霧干燥一水乳糖，投入三維混合儀進(jìn)行混合，混合時(shí)間15-40min至混合均勻；

2）制軟材：將物料混合物用攪拌機(jī)制成軟材，每1kg混合物制軟材加入潤(rùn)濕劑350ml-400ml；

3）制濕顆粒：使用濕顆粒機(jī)制濕顆粒；

4）烘干：烘干濕顆粒，溫度45℃，烘干時(shí)間為30-50min；

5）壓片：所得顆粒混合相應(yīng)份數(shù)的潤(rùn)滑劑，使用高速旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)壓片；

所述的羥丙甲基纖維素型號(hào)包括：K100?LV?CR、K4M、K15M的一種或一種以上；

所述潤(rùn)濕劑為30%-90%的乙醇水溶液，優(yōu)選70%乙醇水溶液。

本發(fā)明所述的低劑量片，活性成分的釋放特征為：5min：20-35%，20min：35-65%，40min：50-85%，1h:70-90%，1.5h：不低于80%，2h：不低于80%。?

用法用量：口服，1片/次，1次/日，0.75mg-3mg/片。