[發明專利]雙(二異丙基氨基)(2-氰基乙氧基)膦的制備方法

無效

• 申請號: 201310028934.1
• 申請日: 2013-01-25
• 公開（公告）號: CN103087096A
• 公開（公告）日: 2013-05-08
• 發明（設計）人: 葉智華;于秀華;劉雅倩;羅宇
• 申請（專利權）人: 蘇州昊帆生物科技有限公司
• 主分類號: C07F9/24
• 分類號: C07F9/24
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司 32103
• 代理人: 孫仿衛;李艷

技術領域

本發明涉及化學合成領域，更特別涉及一種雙(二異丙基氨基)(2-氰基乙氧基)膦的制備方法。

背景技術

雙(二異丙基氨基)(2-氰基乙氧基)膦是合成低聚核苷酸及反義藥物的重要試劑，其結構式為：

目前，雙(二異丙基氨基)(2-氰基乙氧基)膦的合成方法大體有如下兩種：

Shamblee等（US7034177B2）公開了一種制備雙(二異丙基氨基)(2-氰基乙氧基)膦的方法，該方法是將二氯（2-氰基乙氧基）膦與二異丙胺反應48-72小時得到雙(二異丙基氨基)(2-氰基乙氧基)膦，該方法的主要缺點是原料二氯（2-氰基乙氧基）膦是一種酰氯，不穩定，易變質，反應時間長，且難以購買，因此不利于工業化生產。

HARDY等（EP1575965B1）報道另外一種制備雙(二異丙基氨基)(2-氰基乙氧基)膦的方法，該方法是將一氯雙(二異丙基氨基)膦和3-羥基丙腈反應20小時得到雙(二異丙基氨基)(2-氰基乙氧基)膦。該方法的主要缺點也是原料一氯雙(二異丙基氨基)膦是一種容易變質的酰氯，不穩定，難以純化，使用不方便，因此不利于工業化生產。

發明內容

為克服現有技術中的上述問題，本發明提供了一種雙(二異丙基氨基)(2-氰基乙氧基)膦的制備方法，該方法周期短，原料性質穩定，成本低且可操作性好。

本發明采用的技術方案是：一種雙(二異丙基氨基)(2-氰基乙氧基)膦的制備方法，其特征在于：包括使三（二異丙氨基）膦與3-羥基丙腈在有機溶劑中在催化劑的催化作用下發生親核取代反應，生成雙(二異丙基氨基)(2-氰基乙氧基)膦的步驟，所述親核取代反應的溫度為-20℃~40℃，親核取代反應路線為：

。

優選地，上述催化劑為1H-四氮唑，其中，該反應中所使用的3-羥基丙腈為親核試劑。

更優選地，親核取代反應中3-羥基丙腈、1H-四氮唑和三（二異丙氨基）膦的摩爾投料比為1.2：1.2：1。

優選地，親核取代反應的溫度為0℃~10℃，反應通常在常壓下進行。

進一步地，親核取代反應的時間為4-10小時。

優選地，親核取代反應中所使用的有機溶劑選自二氯甲烷、氯仿、無水乙腈或甲苯。

進一步地，該方法還包括分離生成的雙(二異丙基氨基)(2-氰基乙氧基)膦的純化步驟。

更進一步地，上述純化步驟具體包括：抽濾反應溶液，蒸掉濾液中的大部分溶劑，用飽和碳酸氫鈉洗滌，硫酸鈉固體干燥有機相，抽濾，減壓蒸餾得到雙(二異丙基氨基)(2-氰基乙氧基)膦。

優選地，本發明的還方法具體包括以下步驟：將三（二異丙氨基）膦溶解在干燥的二氯甲烷中，向所得溶液中加入3-羥基丙腈和1H-四氮唑，在0℃~10℃下反應4-10小時；抽濾，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，減壓蒸餾有機相得到雙(二異丙基氨基)(2-氰基乙氧基)膦。

與現有技術相比，本發明具有以下優點：

1、原料性質穩定；

2、反應條件溫和，反應周期短，僅需4-10小時；

3、工藝簡單、可操作性強、安全性好，適于工業化生產。

具體實施方式

為了能夠更清楚地理解本發明的技術內容，現結合具體實施例對本發明作進一步說明。

實施例1

向三口瓶中加入15g三（二異丙氨基）膦和200ml二氯甲烷，攪拌至完全溶解，再加入3.86g的3-羥基丙腈和3.80g的1H-四氮唑，將所得溶液維持在-20℃-0℃的溫度下反應10小時；然后，抽濾除鹽，飽和碳酸氫鈉洗滌，飽和氯化鈉洗滌，分液，硫酸鈉干燥有機相，抽濾，減壓蒸出溶劑得白色或淺黃色液體；油泵減壓蒸餾得到無色透明液體7g。摩爾收率51.5%。

³¹P-NMR?(CDCl₃,?400?MHz):。

實施例2