[發明專利]作為抗腫瘤劑的異磷酰胺氮芥及其類似物的鹽

無效

• 申請號: 201310028650.2
• 申請日: 2005-10-25
• 公開（公告）號: CN103172662A
• 公開（公告）日: 2013-06-26
• 發明（設計）人: L·摩根
• 申請（專利權）人: 德克技術公司
• 主分類號: C07F9/22
• 分類號: C07F9/22;C07C229/26;C07C227/18;A61K31/664;A61K9/19;A61P35/00;A61P35/02;A61P35/04
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 吳宗頤

1.下式的化合物：

其中A⁺表示選自季銨、堿性氨基酸的共軛酸、脂族銨、雜環銨、芳族銨、取代和未被取代的吡啶胍和脒的銨種類；且

X和Y獨立地表示離去基團。

2.權利要求1的化合物，其中A⁺表示無環脂族銨，例如三(羥甲基)甲胺。

3.權利要求1的化合物，其中A⁺表示BH⁺，且B為選自堿性氨基酸、吡啶、N，N-二甲氨基吡啶、二氮雜雙環壬烷、二氮雜雙環十一碳烯、N-甲基-N-乙基胺、二乙胺、三乙胺、二異丙基乙胺、一-、雙-或三-(2-羥乙基)胺、2-羥基-叔丁基胺、三(羥甲基)甲胺、N，N-二甲基-N-(2-羥乙基)胺、三-(2-羥乙基)胺和N-甲基-D-葡糖胺的胺。

4.權利要求3的化合物，其中該化合物具有下式：

并且G表示第二種銨或胺種類。

5.前述任一項權利要求的化合物，其中X和Y獨立地選自鹵素，例如氯、和磺酸根。

6.藥物組合物，包含前述任一項權利要求的化合物和藥學上可接受的載體。

7.權利要求6的藥物組合物，包含a)為對人類受試者給藥而配制的溶液，任選地，所述溶液包含約0.1mg/mL-約250mg/mL的所述化合物，例如約20mg/mL-約100mg/mL的所述化合物，或者，該組合物在每劑量單位中包含約200mg-約1500mg的所述化合物。

8.前述任一項權利要求的化合物或組合物，用于治療患有過度增殖性疾病的受試者，所述過度增殖性疾病例如為乳腺癌、膀胱癌、骨癌、子宮頸癌、結腸癌、中樞神經系統癌、食管癌、膽囊癌、胃腸癌、頭頸部癌、何杰金病、非何杰金淋巴瘤、喉癌、白血病、肺癌、黑素瘤、神經母細胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直腸癌、腎癌、視網膜母細胞瘤、胃癌、睪丸癌、維爾姆斯瘤、腺癌、肉瘤、淋巴瘤、皮膚腫瘤、轉移性腫瘤、非小細胞肺癌腫瘤、或小細胞肺癌腫瘤；任選地，其中所述化合物對受試者的給予量為約10mg/m²/天-約700mg/m²/天，例如，100mg/m²/天-約500mg/m²/天。

9.權利要求1-7任一項的化合物或組合物，用于與第二種化合物聯合治療過度增殖性疾病，所述第二種化合物例如選自以下的化合物：微管結合劑、DNA嵌入劑或交聯劑、DNA合成抑制劑、DNA和/或RNA轉錄抑制劑、酶抑制劑、基因調節劑、酶、抗體和血管生成抑制劑;例如為：紫杉醇,多西他賽,柔紅霉素,順鉑,卡鉑,奧沙利鉑,秋水仙堿,多拉司他汀15,諾考達唑、鬼臼毒素、根霉素、長春堿、長春地辛、長春瑞濱(諾維本)、埃坡霉素、絲裂霉素、博來霉素、苯丁酸氮芥、卡莫司汀、美法侖、米托蒽醌、5-氟-5'脫氧尿苷、喜樹堿、托泊替康、伊立替康、依托泊苷、替尼泊苷、格爾德霉素、甲氨蝶呤、多柔比星、放線菌素D、米非司酮、雷洛昔芬、5-氮雜胞苷、5-氮雜-2'-脫氧胞苷、zebularine、他莫昔芬、4-羥基他莫昔芬、芹菜素、雷帕霉素、血管他丁K1-3、L-天冬酰胺酶、十字孢堿、染料木黃酮、煙曲霉素、內皮他丁、沙利度胺或其類似物。

10.權利要求8或9的化合物或組合物，其中所述過度增殖性疾病包含黑素瘤、肉瘤或它們兩者。

11.用于生產包含權利要求1-5任一項的化合物的冷凍干燥物的方法，包括使下式的化合物

在有水存在下接觸至少一當量的胺堿，所述胺堿選自堿性氨基酸、脂族胺類、雜環胺類、芳族胺類、取代和未被取代的吡啶類、胍類和脒類;并且

冷凍干燥所得混合物，由此形成所述冷凍干燥物。

12.權利要求11的方法，其中使所述化合物接觸包括使所述化合物接觸至少兩當量的所述胺堿，例如，三(羥甲基)甲胺。

13.由權利要求11所述方法生產的冷凍干燥物，任選地，其中所述化合物比異磷酰胺氮芥的冷凍干燥制品更穩定。

14.權利要求1-5任一項的化合物，其中該化合物為抗過度增殖化合物，該化合物在小鼠中具有的靜脈內LD₁₀大于異磷酰胺氮芥的靜脈內LD₁₀，例如，該化合物在小鼠中具有約184-約265mg/kg的靜脈內LD₅₀；或者，該化合物在小鼠中具有的靜脈內LD₁₀大于異磷酰胺氮芥的靜脈內LD₁₀，例如，該化合物在小鼠中具有約65-約172mg/kg的靜脈內LD₁₀；或者，該化合物在大鼠中具有約400-約570mg/kg的靜脈內LD₅₀；任選地，其中該化合物對CPA-抗性腫瘤生長比CPA、Ifos或它們兩者更有效。