[發明專利]2, 4-二羥基-6-取代-苯基脂肪酮類衍生物及其應用

無效

• 申請號: 201310028582.X
• 申請日: 2013-01-25
• 公開（公告）號: CN103044254A
• 公開（公告）日: 2013-04-17
• 發明（設計）人: 沈月毛;李劍芳;呂超;魯春華
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: C07C69/738
• 分類號: C07C69/738;C07C67/31;C07C67/29;C07C59/90;A61K31/216;A61K31/192;A61P31/04;A23L1/29;A23K1/17
• 代理公司: 濟南圣達知識產權代理有限公司 37221
• 代理人: 李健康

技術領域

本發明涉及一類取代-苯基脂肪酮衍生物及其應用，尤其涉及一類2,4-二羥基-6-取代-苯基脂肪酮衍生物及其作為細菌毒力因子抑制劑的應用，屬于有機化合物醫藥應用技術領域。

背景技術

目前，隨著抗生素的濫用，致病菌的耐藥性逐漸成為人類面臨的重大課題，多重耐藥菌的不斷出現也使人們面臨著類似抗生素缺乏年代的困擾。因此，尋找新型抗生素已成為迫在眉睫需要解決的問題。多重耐藥菌中，大多數為條件致病菌，其中革蘭氏陰性桿菌占較大比例，如大腸桿菌、志賀菌、沙門氏菌、銅綠假單胞菌等。同時由于革蘭氏陰性致病菌存在廣泛的宿主范圍，目前已對人類、食源性動物和農作物等造成了很大的健康和生存威脅，帶來巨大的經濟損失。

革蘭氏陰性致病菌在致病過程中，存在多種致病因子，促進其對宿主細胞的粘附或侵襲，從而引起進一步的感染。其中，三型分泌系統是許多革蘭氏陰性致病菌分泌毒性蛋白進入宿主細胞的蛋白復合體，在致病菌的致病性方面起到非常重要的作用。三型分泌系統在革蘭氏陰性致病菌中存在廣泛性和結構的保守型，同時在宿主正常菌群中不存在，因此成為一個新穎的抗菌靶點。然而，經檢索2,4-二羥基-6-取代-苯基脂肪酮衍生物作為革蘭氏陰性致病菌三型分泌系統抑制劑的應用還未見報道。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明提供了一類2,4-二羥基-6-取代-苯基脂肪酮衍生物及其作為革蘭氏陰性致病菌三型分泌系統抑制劑的應用。

本發明所述的2,4-二羥基-6-取代-苯基脂肪酮類衍生物，其化學結構通式為：

其中：n=0～8；R=乙基、甲氧乙基或氫。

上述化學結構通式中優選的實施方式是：n=4～6，R=乙基或甲氧乙基。

上述2,4-二羥基-6-取代-苯基脂肪酮類衍生物最優選是當n=5時，R=乙基；當n=6時，R=甲氧乙基。

上述2,4-二羥基-6-取代-苯基脂肪酮類衍生物的制備

以3,5-二甲氧基苯乙酸1為起始原料，乙醇中加入濃硫酸回流得到3,5-二甲氧基苯乙酸乙酯2，再加入三溴化硼和二氯甲烷-20°C反應得到3,5-二羥基苯乙酸乙酯3，然后加入溴芐和碳酸鉀，丙酮中回流得到芐基保護產物4，產物4在脂肪酸和三氟乙酸酐的作用下酰化得到中間體2-酰基-3,5-二芐氧基苯乙酸乙酯衍生物5，中間體5在鈀碳催化下脫掉芐基得到2-酰基-3,5-二羥基苯乙酸乙酯類衍生物C?series。

上述C系列化合物在2-甲氧基乙醇和硫酸作用下回流得到E?series衍生物。

上述C系列化合物脫羧得到羧基化衍生物A?series。

上述制備反應路線參見實施例1。

本發明所述2,4-二羥基-6-取代-苯基脂肪酮類衍生物在制備抗革蘭氏陰性致病菌抑制劑中的應用。

上述2,4-二羥基-6-取代-苯基脂肪酮類衍生物優選化學結構通式中當R=乙基時，n=4,5,6或8；當R=甲氧乙基時，n=6所表述的化合物。

本發明的2,4-二羥基-6-取代-苯基脂肪酮類衍生物可作為革蘭氏陰性致病菌毒力因子三型分泌系統的抑制劑應用。具體地說，作為抗細菌毒力因子制劑用于制備抗革蘭氏陰性致病菌的藥物。

本發明所述治療革蘭氏陰性致病菌感染的藥物，其中：所述藥物含有上述的2,4-二羥基-6-取代-苯基脂肪酮類衍生物和藥學上可接受的輔料。

本發明所述治療革蘭氏陰性致病菌感染的食品或飼料添加劑，其中：所述添加劑含有上述的2,4-二羥基-6-取代-苯基脂肪酮類衍生物添加劑制備中可接受的輔料。

上述藥學上可接受的輔料或生物添加劑制備中可接受的輔料通常選用本領域常規的輔料，如乳糖、微晶纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素（羥丙基甲基纖維素）、醋酸纖維素酞酸酯、羥丙甲纖維素酞酸酯、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯、鄰苯二甲酸聚乙烯醇酯（PVAP）、苯乙烯馬來酸共聚物（StyMA）、丙烯酸樹脂（腸溶型I、II、III號）、Eudragit?L100、Eudragit?S?100、醋酸纖維素或氯化鈉及硬脂酸鎂等。

本發明通過對沙門氏菌三型分泌系統分泌毒性蛋白的抑制作用篩選及多項試驗證明，發現：本發明的2,4-二羥基-6-取代-苯基脂肪酮類衍生物能顯著降低沙門氏菌對宿主細胞的侵襲，可作為革蘭氏陰性致病菌的三型分泌系統抑制劑應用，進一步的可作為抗細菌毒力因子制劑用于制備抗革蘭氏陰性致病菌的藥物。