[發明專利]氟維司群的油針制劑

無效

• 申請號: 201310028475.7
• 申請日: 2013-01-25
• 公開（公告）號: CN103083231A
• 公開（公告）日: 2013-05-08
• 發明（設計）人: 劉連華;闕瑞琪;孫平;劉倩
• 申請（專利權）人: 南京承創醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/565;A61K47/44;A61P5/32;A61P35/00
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技術領域：

本發明涉及氟維司群(其化學名為7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亞磺酰基)壬基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇)的油針制劑，特別涉及氟維司群的可注射油針制劑，并且尤其涉及可肌內注射的油針制劑。本發明還涉及賦形劑大豆油，至少一種藥學上可接受的醇和一種藥學上可接受的非水性酯溶劑。

背景技術：

氟維司群是無激動劑作用的雌激素受體拮抗劑，它結合、阻滯和降解乳腺瘤細胞內的雌激素受體，從而阻斷了雌激素作用下的腫瘤細胞生長。

近年來，本領域也在不斷地研制出治療乳腺癌的制劑，但普遍存在副作用。如：中國專利號ZL01803546.9中所涉及到的蓖麻油酸酯賦形劑，其注射位置可帶來刺激等副作用。蓖麻油酸鋅已被發現其除臭劑中添加了致敏物質。蓖麻油酸鈉已被發現具有膜破壞效果。蓖麻油酸酯給藥可使類型IV皮膚致敏。因此對于本發明的意圖，必須要找這樣的溶劑或溶劑體系：其能夠使氟維司群溶解至適當程度；必須是經由注射，特別是肌內注射，或者經由經皮或局部途徑可給藥的溶劑；其基本上沒有或完全沒有通常歸咎于注射用蓖麻油或蓖麻油衍生物的副作用。

我們發現，大豆油作為賦形劑廣泛用于肌內注射，其被認為是完全無毒、無刺激性的物質。并且，氟維司群在本發明制劑中所能達到的濃度不低于30mg/ml。

發明內容：

本發明涉及適用于肌內給藥的新型藥用制劑，它含有氟維司群，作為溶解在大豆油酸酯賦形劑中的化合物氟維司群，其濃度至少為30mg/ml，并且另外包括至少一種藥學上可接受的醇和一種可與所述大豆油酸酯混溶的非水性酯溶劑。

本發明的目的是提供氟維司群的肌內注射油針制劑，能夠遞送在不大于8ml的油針制劑體積中的大于等于250mg氟維司群的劑量，且其基本上沒有與蓖麻油和蓖麻油衍生物有關的副作用，所選賦形劑是注射用大豆油。

在本發明的實施方式中，其特征在于氟維司群油針制劑的賦形劑為注射用大豆油。其中適于給藥目前推薦的治療劑量的多至250mg氟維司群的劑型是作為單次注射劑或在兩次注射劑中，本發明的前述和其他的目的能夠通過這樣的組合來實現，即注射用大豆油，藥學上可接受的醇，藥學上可接受的非水性酯溶劑。這種油針制劑優選肌內給藥。

本發明涉及首要設計用于肌內注射的氟維司群油針制劑。本發明油針制劑的主要特征是(1)氟維司群以至少30mg/ml的濃度包含于油針制劑中，優選約50mg/ml(盡管可以達到更高濃度)。(2)所述油針制劑含有溶劑或者混合溶劑體系，其選自大豆油、藥學上可接受的醇、藥學上可接受的非水性酯溶劑。(3)所述油針制劑，大豆油作為賦形劑，其基本上沒有與蓖麻油和蓖麻油衍生物有關的副作用。(4)本發明藥劑溶液在無菌條件下灌裝于玻璃安瓿瓶內，避免賦形劑、藥學所接受的醇和非水性酯溶劑與塑料制品長期接觸引起有關的副作用。

本發明的優勢藥用制劑如上所述，其中：

1.制劑的總體積是8ml或8ml以下，氟維司群的濃度至少是30mg/ml，優選制劑中氟維司群的濃度是50mg/ml。

2.藥劑溶液在無菌條件下灌裝于玻璃安瓿瓶內，通入無菌氮氣覆蓋，然后熔封。

本發明再一特征包括這樣的適合肌內注射的氟維司群藥用制劑：每體積含有70％w/v或者更少的注射用的大豆油、至多30％w/v藥學上可接受的醇、至多46％w/v藥學上可接受的酯溶劑，以便配制出的制劑氟維司群的濃度達到30mg/ml以上。

具體實施方式：

將氟維司群與藥學上可接受的醇混合，攪拌直至完全溶解。加入藥學上可接受的酯溶劑，然后用大豆油將溶液制成最終重量，同時攪拌。該溶液使用活性炭去除熱原，使用0.45цm的濾膜過濾除碳，0.22цm的濾膜過濾除菌。無菌濾液在無菌條件下灌裝于玻璃安瓿瓶內，通入無菌氮氣覆蓋，熔封。

以下是發明人給出的具體實施例，這些實施例是一些較優的例子，并非限定本發明。

制劑實施例1

氟維司群的油針制劑的制備(50mg/ml)

稱取處方量的96％乙醇和苯甲醇混合，加入處方量的氟維司群攪拌，溶解。

加入處方量的苯甲酸芐酯，攪拌，混合均勻。

加入處方量的注射用大豆油將制劑溶液制成最終重量，攪拌，混合均勻。

加入活性炭5g，25℃下攪拌30min，用0.45цm濾膜過濾除碳，再用0.22цm濾膜過濾除菌。

測定中間體含量。