[發明專利]5-羥甲基-2-糠醛及其衍生物在制備預防和治療骨代謝異常疾病的藥物組合物中的應用

無效

• 申請號: 201310027841.7
• 申請日: 2013-01-25
• 公開（公告）號: CN103040803A
• 公開（公告）日: 2013-04-17
• 發明（設計）人: 譚湘陵;錢曉偉;潘丹岷;羌利民;張艷紅
• 申請（專利權）人: 南通大學
• 主分類號: A61K31/341
• 分類號: A61K31/341;A61K31/357;A61P19/08;A61P19/10
• 代理公司: 南京知識律師事務所 32207
• 代理人: 汪旭東

技術領域

?本發明屬于醫藥領域，具體涉及5-羥甲基-2-糠醛及其衍生物在制備預防和治療骨代謝異常疾病的藥物組合物中的應用。

背景技術

骨代謝疾病是指由多種因素引起骨組織中鈣、磷等礦物質、成骨細胞和/或破骨細胞功能異常從而導致骨基質、骨細胞代謝紊亂。包括骨質疏松癥、骨軟化病、佝僂病等。其中最常見的骨質疏松癥（Osteoporosis,?OP）已經成為世界范圍的、日趨嚴重的重要問題。資料顯示,美國、歐洲和日本受累人數大約有7500萬,其中1/3為絕經后婦女。國內的情況亦不容樂觀，據統計,60～69歲老年婦女骨質疏松發生率高達50%～70%,老年男性發生率約為30%左右。隨著社會人口老齡化,世界各國骨質疏松的發生率還會增加。骨質疏松因其引起的嚴重后果—骨折和巨額的醫療費用而受到了社會的高度重視。

骨代謝疾病的細胞學本質是承擔骨重建任務的成骨細胞(osteoblast,?OB)和骨吸收的破骨細胞(osteoclast,?OC)數量和功能比例的失調，因此成骨細胞數量上的補充和功能的強化，以糾正失調的比例就成為了學術界重點關注的熱點之一，也是治療骨質疏松的一個方向。

骨髓間充質干細胞(bMSCs)具有多向分化的功能，在不同的因素調節之下，可向著不同細胞(成骨細胞、軟骨細胞、脂肪細胞、神經細胞和肌細胞)方向分化。因此誘導和調節bMSCs向成骨細胞方向分化，同時抑制bMSCs的成脂分化，也成為目前治療與成骨細胞功能異常相關疾病的熱點。體外培養的bMSCs成骨/成脂分化的指標有多種，最有說服力的指標是已進入分化末端或接近末端出現的特異性標志物。標志物主要包括了形態學指標、化學特異性染色指標、分子指標（包括特異性基因表達、蛋白表達—Western?blot法?或免疫細胞化學法）。骨質疏松癥在體檢測指標也有多種，主要包括影像學的骨密度、生化的血清標志物、組織學的骨切片、物理學的骨重和抗破壞性力學數據，化學分析的無機元素含量和組成比率等。

臨床上治療骨質疏松癥藥物普遍存在著毒副作用，如雌激素的長期使用將增加乳腺癌或子宮內膜增生發生的風險，二磷酸鹽的使用容易導致骨殘、骨關節或肌肉疼痛等，因而近年來中藥及中藥提取物對骨質疏松癥的防治作用引起了廣泛的關注。中藥普遍具有雙向調節作用，毒副作用較小，便于長期服用，因此應用前景廣闊。目前已被證實對骨質疏松癥治療有效的單味中藥主要有淫羊藿、杜仲、蛇床子、黃芪、紅曲、骨碎補、葛根、牛膝、續斷等，中藥提取物（有效組份、有效部位）也有一些報道，然而中藥提取物成分復雜，機理也不清楚。

發明內容

5-羥甲基-2-糠醛（又名5-羥甲基糠醛、5-羥甲基呋喃甲醛或5-羥甲基-2-呋喃甲醛），英文名5-hydroxymethyl-2-furfural、5-hydroxymethyl-furfural?或?5-HMF，是一種重要的化工原料，存在于多種植物和中藥復方中，其結構為：

?它的分子中含有一個醛基和一個羥甲基，可以通過加氫、氧化脫氫、酯化、鹵化、聚合、水解以及其它化學反應，用于合成許多有用化合物和新型高分子材料，包括醫藥、樹脂類塑料、柴油燃料添加物等。

研究表明5-羥甲基-2-糠醛具有改善血液流變學、抗酷氨酸酶活性、影響甘草酸代謝以及殺蟲等作用，申請號為CN97107191.8的中國專利文獻“5－羥甲基－2－糠醛的醫藥用途”公開了5-羥甲基-2-糠醛在醫藥領域作為有效成分制備抗心肌缺血的心血管病藥品的應用。申請號為CN03156433.X的中國專利文獻“5－羥甲基－2－糠醛及其衍生物、類似物的醫藥用途”公開了5-羥甲基-2-糠醛在制備治療TNF－α或IL－1β相關病癥的藥物中的用途，其中TNF?α相關病癥選自類風濕性關節炎、脊柱關節病、炎性腸病或肥胖。目前尚無文獻報道5-羥甲基-2-糠醛用于骨代謝異常疾病的治療。

本發明首次發現5-羥甲基-2-糠醛具有誘導和調節骨髓間充質干細胞向成骨細胞方向分化，同時抑制骨髓間充質干細胞的成脂分化作用，可用于預防和治療骨代謝異常疾病。

本發明具體技術方案如下：

式（Ⅰ）化合物及其可藥用鹽在制備預防和治療骨代謝異常疾病的藥物組合物中的應用，