[發(fā)明專利]5-羥甲基-2-糠醛及其衍生物在制備預(yù)防和治療骨代謝異常疾病的藥物組合物中的應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310027841.7
• 申請日: 2013-01-25
• 公開（公告）號: CN103040803A
• 公開（公告）日: 2013-04-17
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 譚湘陵;錢曉偉;潘丹岷;羌利民;張艷紅
• 申請（專利權(quán)）人: 南通大學(xué)
• 主分類號: A61K31/341
• 分類號: A61K31/341;A61K31/357;A61P19/08;A61P19/10
• 代理公司: 南京知識律師事務(wù)所 32207
• 代理人: 汪旭東

技術(shù)領(lǐng)域

?本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及5-羥甲基-2-糠醛及其衍生物在制備預(yù)防和治療骨代謝異常疾病的藥物組合物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

骨代謝疾病是指由多種因素引起骨組織中鈣、磷等礦物質(zhì)、成骨細(xì)胞和/或破骨細(xì)胞功能異常從而導(dǎo)致骨基質(zhì)、骨細(xì)胞代謝紊亂。包括骨質(zhì)疏松癥、骨軟化病、佝僂病等。其中最常見的骨質(zhì)疏松癥（Osteoporosis,?OP）已經(jīng)成為世界范圍的、日趨嚴(yán)重的重要問題。資料顯示,美國、歐洲和日本受累人數(shù)大約有7500萬,其中1/3為絕經(jīng)后婦女。國內(nèi)的情況亦不容樂觀，據(jù)統(tǒng)計,60～69歲老年婦女骨質(zhì)疏松發(fā)生率高達(dá)50%～70%,老年男性發(fā)生率約為30%左右。隨著社會人口老齡化,世界各國骨質(zhì)疏松的發(fā)生率還會增加。骨質(zhì)疏松因其引起的嚴(yán)重后果—骨折和巨額的醫(yī)療費(fèi)用而受到了社會的高度重視。

骨代謝疾病的細(xì)胞學(xué)本質(zhì)是承擔(dān)骨重建任務(wù)的成骨細(xì)胞(osteoblast,?OB)和骨吸收的破骨細(xì)胞(osteoclast,?OC)數(shù)量和功能比例的失調(diào)，因此成骨細(xì)胞數(shù)量上的補(bǔ)充和功能的強(qiáng)化，以糾正失調(diào)的比例就成為了學(xué)術(shù)界重點關(guān)注的熱點之一，也是治療骨質(zhì)疏松的一個方向。

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bMSCs)具有多向分化的功能，在不同的因素調(diào)節(jié)之下，可向著不同細(xì)胞(成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和肌細(xì)胞)方向分化。因此誘導(dǎo)和調(diào)節(jié)bMSCs向成骨細(xì)胞方向分化，同時抑制bMSCs的成脂分化，也成為目前治療與成骨細(xì)胞功能異常相關(guān)疾病的熱點。體外培養(yǎng)的bMSCs成骨/成脂分化的指標(biāo)有多種，最有說服力的指標(biāo)是已進(jìn)入分化末端或接近末端出現(xiàn)的特異性標(biāo)志物。標(biāo)志物主要包括了形態(tài)學(xué)指標(biāo)、化學(xué)特異性染色指標(biāo)、分子指標(biāo)（包括特異性基因表達(dá)、蛋白表達(dá)—Western?blot法?或免疫細(xì)胞化學(xué)法）。骨質(zhì)疏松癥在體檢測指標(biāo)也有多種，主要包括影像學(xué)的骨密度、生化的血清標(biāo)志物、組織學(xué)的骨切片、物理學(xué)的骨重和抗破壞性力學(xué)數(shù)據(jù)，化學(xué)分析的無機(jī)元素含量和組成比率等。

臨床上治療骨質(zhì)疏松癥藥物普遍存在著毒副作用，如雌激素的長期使用將增加乳腺癌或子宮內(nèi)膜增生發(fā)生的風(fēng)險，二磷酸鹽的使用容易導(dǎo)致骨殘、骨關(guān)節(jié)或肌肉疼痛等，因而近年來中藥及中藥提取物對骨質(zhì)疏松癥的防治作用引起了廣泛的關(guān)注。中藥普遍具有雙向調(diào)節(jié)作用，毒副作用較小，便于長期服用，因此應(yīng)用前景廣闊。目前已被證實對骨質(zhì)疏松癥治療有效的單味中藥主要有淫羊藿、杜仲、蛇床子、黃芪、紅曲、骨碎補(bǔ)、葛根、牛膝、續(xù)斷等，中藥提取物（有效組份、有效部位）也有一些報道，然而中藥提取物成分復(fù)雜，機(jī)理也不清楚。

發(fā)明內(nèi)容

5-羥甲基-2-糠醛（又名5-羥甲基糠醛、5-羥甲基呋喃甲醛或5-羥甲基-2-呋喃甲醛），英文名5-hydroxymethyl-2-furfural、5-hydroxymethyl-furfural?或?5-HMF，是一種重要的化工原料，存在于多種植物和中藥復(fù)方中，其結(jié)構(gòu)為：

?它的分子中含有一個醛基和一個羥甲基，可以通過加氫、氧化脫氫、酯化、鹵化、聚合、水解以及其它化學(xué)反應(yīng)，用于合成許多有用化合物和新型高分子材料，包括醫(yī)藥、樹脂類塑料、柴油燃料添加物等。

研究表明5-羥甲基-2-糠醛具有改善血液流變學(xué)、抗酷氨酸酶活性、影響甘草酸代謝以及殺蟲等作用，申請?zhí)枮镃N97107191.8的中國專利文獻(xiàn)“5－羥甲基－2－糠醛的醫(yī)藥用途”公開了5-羥甲基-2-糠醛在醫(yī)藥領(lǐng)域作為有效成分制備抗心肌缺血的心血管病藥品的應(yīng)用。申請?zhí)枮镃N03156433.X的中國專利文獻(xiàn)“5－羥甲基－2－糠醛及其衍生物、類似物的醫(yī)藥用途”公開了5-羥甲基-2-糠醛在制備治療TNF－α或IL－1β相關(guān)病癥的藥物中的用途，其中TNF?α相關(guān)病癥選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)病、炎性腸病或肥胖。目前尚無文獻(xiàn)報道5-羥甲基-2-糠醛用于骨代謝異常疾病的治療。

本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)5-羥甲基-2-糠醛具有誘導(dǎo)和調(diào)節(jié)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞方向分化，同時抑制骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的成脂分化作用，可用于預(yù)防和治療骨代謝異常疾病。

本發(fā)明具體技術(shù)方案如下：

式（Ⅰ）化合物及其可藥用鹽在制備預(yù)防和治療骨代謝異常疾病的藥物組合物中的應(yīng)用，