[發明專利]一種從青蒿葉單流程提取純化青蒿素和青蒿酸簡單新工藝

無效

• 申請號: 201310027809.9
• 申請日: 2013-01-24
• 公開（公告）號: CN103087075A
• 公開（公告）日: 2013-05-08
• 發明（設計）人: 彭學東;張梅;趙金召;閆勇義
• 申請（專利權）人: 張家港威勝生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07D493/20
• 分類號: C07D493/20
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技術領域

本發明涉及青蒿素和青蒿酸的單流程制備方法，具體涉及以青蒿為原料制備通過簡單溶劑提取、分離、純化可同時得到高純度青蒿素和青蒿酸簡單新工藝。

背景技術

青蒿，也叫黃花蒿、苦蒿和臭蒿，其作為中藥材含有非常多的活性成分，包括青蒿素、青蒿酸、青蒿甲素、青蒿乙素、青蒿烯、脫氫青蒿素、香豆素、黃酮、豆甾醇和青蒿揮發油等等。在傳統中醫藥學中，青蒿地上部分用于治療瘧疾、肺結核引起的發熱、黃疸、暑熱發熱及陰虛午后發熱(世界衛生組織專著：青蒿種植和采收質量管理規范)。上世紀70年代，我國軍事醫學科學院涂呦呦科研團隊將青蒿素從青蒿干葉中分離出來，并經過藥理實驗發現其抗瘧疾活性由于傳統的奎寧、阿莫氯喹、磷酸哌喹和磷酸氯喹等。從上世紀80年代開始，青蒿素衍生物新藥雙氫青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚和青蒿琥酯相繼上市取代了傳統抗瘧疾藥物作為一線用藥。為此，青蒿素用量激增，中國青蒿素提取廠家也在青蒿產地的四川、重慶、湖南、廣西建立大大小小幾十家，青蒿素提取工業也進入了飛速發展的時期。但是野生青蒿資源有限，人工種植成本較高，隨著青蒿素用量的逐年遞增，人工種植比例越來越高，青蒿素價格也屢創新高，2011年最高價格達到500萬人民幣每噸。

青蒿素價格過高，青蒿素衍生物制劑價格攀升，必然對世衛組織抗瘧任務產生影響，從而反向影響青蒿素在抗瘧方面的推廣應用。所以，青蒿素工業的發展必需控制成本，一方面降低人工種植成本；第二則需要進一步改進青蒿素提取工藝，降低青蒿素生產成本；第三則是開發新資源，替代青蒿，或者新途徑獲得青蒿素。

長期研究發現，在青蒿干葉中還含有青蒿酸，其含量一般是青蒿素得2-10倍，青蒿酸可以作為青蒿素生物和化學合成的重要原料(Mankil?J.，Hala?N.E.，Edward?M.C.J.?Org.Chem.1986，51，5417-5419.Reiling?K.WO2006/1281126A1.Deanne?M.Nowak.Peter?T.Tetrahedron，1998(54)：319-336.汪酋，夏志強，周鳳儀.化學學報，1988，46(11)：1152-1153.梅林，石云開.中國藥業，2006，15(19)：27-28.Xu?X.X.，Zhu?J.，Huang?D.Z.Phytochemistry?Tetrahedron，1986，42：819-828.)。2011年已經報道以青蒿素為原料生物合成青蒿素已經可以工業化生產。所以，青蒿酸必將成為青蒿素資源不足的有力補充，對穩定青蒿素產業和促進世衛組織抗瘧任務都是非常必要的。

青蒿素提取工業化已經將近20年，有非常成熟的工藝，但是最大的缺點就是全部采用汽油提取法，對安全環境要求非常高，至今每年都有青蒿素工廠發生火災或者爆炸的事故發生。同時，青蒿素工業目前的非資源性生產成本也比較高，大約每噸青蒿素成本在80萬人民幣左右。青蒿酸的提取純化工藝，僅在科研文獻上有報道(陳有根，余波陽，董磊.中草藥，2001，32(4)：302-303.)，目前，工業化生產的還沒有。文獻報道提取回收率極低，在10％以內，工藝流程十分復雜，需要反復柱層析。

以上所述青蒿素和其生物及化學合成前體的制備方法，存在著工藝流程復雜、提取回收率低、僅單一提取純化青蒿素、溶劑易燃易爆、需要大量柱層析分離、成本較高等缺點。本發明與上述方法不同之特征之處在于：

(1)青蒿素和青蒿酸的提取溶劑改為醇水混合體系，取代價格高、又危險的石油醚和汽油等；

(2)提取方式由汽油體系的加熱提取，改為攪拌冷提，提取時間為4h，每批2次，第三次套用；

(3)提取溶劑過濾，濃縮成流浸膏，直接加入石油醚或者環己烷等，再加入碳酸氫鈉溶液調pH值至8，萃取2次；

(4)合并有機相，濃縮至1/20體積，冷卻結晶，得到青蒿素粗品，以甲醇洗滌得到青蒿素粗晶。母液上柱層析分離純化，以不同比例混合有機溶劑洗脫，得到青蒿素粗晶，合并粗晶再以乙醇重結晶得到合格純品青蒿素；

(5)將(3)步得到堿性水相，以酸水調pH值至6～7左右，再以石油醚等小極性溶劑萃取兩次，合并有機相并濃縮干燥，冷卻結晶，得到青蒿酸粗品，再以乙酸乙酯重結晶得到青蒿酸純品。

該發明的實施對我國的青蒿素工業將是巨大的推進，一方面對青蒿草的綜合利用有利降低種植成本，另一方面青蒿酸合成青蒿素是對青蒿素資源短缺的重要補充，這將有助于穩定青蒿素價格，促進青蒿素工業的進一步發展。

發明內容