[發明專利]一種穩定的麻醉乳劑

在審

• 申請號: 201310027567.3
• 申請日: 2013-01-24
• 公開（公告）號: CN103961314A
• 公開（公告）日: 2014-08-06
• 發明（設計）人: 金方;蔡偉惠;居敏俐;姚成麗
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院;中國醫藥工業研究總院
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/4174;A61K47/24;A61K47/44;A61P23/00
• 代理公司: 上海金盛協力知識產權代理有限公司 31242
• 代理人: 解文霞

技術領域

本發明涉及穩定型的依托咪酯乳劑及其制備方法技術領域。

背景技術

依托咪酯(etomidate)是一種咪唑類衍生物，為作用強、短效的催眠藥物。依托咪酯的消除半衰期及輸注相關半降時間均較短，能迅速通過血腦屏障，很快起到催眠作用，停止用藥后亦能很快蘇醒。在靜脈麻醉藥中，依托咪酯是唯一不干擾心血管穩定性的藥物，另外，增加每分鐘通氣量也是其獨有的作用。

在臨床應用的依托咪酯主要有兩種劑型：①水劑：依托咪酯溶于35%丙二醇中制備而成的注射液；②脂肪乳劑：一種為B.Braun進口中國的“宜妥利”，由依托咪酯溶于20%大豆油/中鏈甘油三酯脂肪乳劑中制備而得，含有的輔料為大豆油、中鏈甘油三酯、甘油、卵磷脂、油酸鈉、注射用水。另一種為江蘇恩華藥業生產的“福爾利”，由依托咪酯溶于大豆油脂肪乳劑中制備而得，含有的輔料為大豆油、卵磷脂、甘油、注射用水。兩種劑型除滲透濃度不同，水劑的滲透濃度為4640mOsm/L，遠遠高于生理滲透濃度；“宜妥利”乳劑的滲透濃度為390mOsm/L，接近生理滲透濃度范圍。因此與水劑相比較，脂肪乳劑可顯著減少注射痛和血管損傷等副作用。

依托咪酯容易水解，產生雜質依托咪酸。根據“宜妥利”進口注冊標準顯示，其依托咪酸含量較高，使用雜質外標法測定，限度為不得過2%，該制劑在25℃以下保存，不得冰凍，有效期為2年。而國產制劑“福爾利”中依托咪酸含量更高（見試驗例，尚在有效期內已超過2%），其在25℃以下保存，不得冰凍，有效期暫定為1.5年。

有研究表明，載藥脂肪乳劑pH值為弱堿性時較弱酸性時穩定（Jihong Han,Stanley S.Davis,Clive Washington.Physical properties and stability of two emulsion formulations of propofol.International Journal of Pharmaceutics 215(2001)207-220），因此靜脈用脂肪乳劑pH值通常為弱堿性。根據“宜妥利”進口注冊標準，其pH為7.5-8.5，國產制劑“福爾利”pH亦大于7.0（見試驗例）。另外，專利02112797.2公開了一種依托咪酯脂肪乳的制備方法，其制備過程中亦將pH調節至7.5-9。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術缺陷，提供一種含有更少雜質依托咪酸的依托咪酯穩定型乳劑及其制備方法。

本專利發明人通過對依托咪酯脂肪乳劑的大量實驗研究發現，當乳化劑、注射用油以適當的比例配比時，其在pH4.5-7.0的弱酸性條件下仍然有很好的穩定性，而此時，依托咪酯出人意料的穩定，經25℃長期試驗24月，其依托咪酸含量仍低于1%，較市售制劑雜質含量大大降低。

為達上述目的，本發明提供的技術方案如下：

一種穩定的依托咪酯乳劑，該乳劑pH為4.5-7.0，包括下述組分（以重量百分比計）：

依托咪酯0.1-0.3%

磷脂0.8-2.0%

注射用油5-25%

其余為水相。

上述的依托咪酯乳劑，磷脂含量優選1.0-1.5%；注射用油含量優選10-20%；其它可添加藥用成分0.5-10%均溶于水相。

上述的依托咪酯乳劑，所述磷脂為天然或合成磷脂，優選蛋黃磷脂、大豆磷脂，進一步優選磷脂酰膽堿含量大于75%的蛋黃磷脂、大豆磷脂。最優選磷脂酰膽堿含量為80%-85%的蛋黃磷脂。

上述的依托咪酯乳劑，所述注射用油為大豆油、大豆油與中鏈甘油三酯的混合物等。大豆油與中鏈甘油三酯的質量比為1:0-4:6，優選6:4-4:6。

上述的依托咪酯乳劑，所述其它可藥用成分，包括助乳化劑、pH調節劑、滲透壓調節劑、金屬離子螯合劑中的一種或多種。所述助乳化劑，包括油酸、油酸鈉和泊洛沙姆188中的一種或多種，含量為0.01-0.5%。所述pH調節劑為鹽酸、硫酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、醋酸、磷酸及其鹽、枸櫞酸中的一種或多種，用量為0.001-0.5%。所述滲透壓調節劑為甘油或葡萄糖，用量為1-6%。所述金屬離子螯合劑為依地酸鹽，用量為0.001-0.1%。

所述依托咪酯乳劑的制備方法，包括下述步驟：

（1）將依托咪酯、磷脂溶解在注射用油中；

（2）將其它可添加藥用組分溶解或分散在注射用水中；

（3）將步驟（1）得到的油相和步驟（2）得到的水相攪拌下混合，調節pH至4.5-7.0；