[發(fā)明專利]一種高純度氯貝丁酸衍生物類調血脂藥非諾貝酸的精制方法

無效

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• 申請日: 2013-01-24
• 公開（公告）號: CN103965038A
• 公開（公告）日: 2014-08-06
• 發(fā)明（設計）人: 王繼鵬;肖廣常;王建華
• 申請（專利權）人: 肖廣常
• 主分類號: C07C59/90
• 分類號: C07C59/90;C07C51/43
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域：

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域。本發(fā)明涉及一種高純度氯貝丁酸衍生物類調血脂藥非諾貝酸的精致方法，更具體而言，涉及非諾貝酸粗品經過三步重結晶得到高純度的非諾貝酸的新方法。

背景技術：

非諾貝酸為氯貝丁酸衍生物類血脂調節(jié)藥，是非諾貝特的體內代謝產物。中文名：非諾貝酸或非諾貝特酸，英文名：2-(4-(4-chlorobenzoyl)phenoxy)-2-methyl-propanoicacid；化學名：2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基丙酸，結構式如下所示。

非諾貝特是非常難溶于水的活性成分，其在消化道中的吸收有限，生物利用度比較低。而非諾貝特酸也是藥物的活性形式，在小腸區(qū)有較高的溶解度，可明顯降低血清總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）及高密度脂蛋白膽固醇（HDL－C）水平，發(fā)揮良好的調脂作用，于2009年在美國被批準上市。

當前制備非諾貝酸最有效的方法是將非諾貝特水解，非諾貝特是商品化的產品，其可通過例如使4-氯-4′-羥基二苯甲酮與2-2溴-2-甲基丙酸異丙酯反應來制備（EP0245156B1）

報道非諾貝酸的一般制備方法為：把丙酮、4-氯-4′-羥基二苯甲酮和無機堿加入到反應瓶中，控溫30℃滴加三氯甲烷，滴畢后回流反應，TLC監(jiān)控，蒸除溶劑，加入水，60℃用18%鹽酸調節(jié)pH=2，過濾水洗，干燥，得非諾貝酸粗品。再經過重結晶得到非諾貝酸。但此路線得到的產品純度低，晶型很難與上市制劑所用晶型保持一致。

發(fā)明內容：

本發(fā)明目的是克服上述現(xiàn)有技術的缺點和不足，得到質量高于上市制劑的非諾貝酸。

本發(fā)明的技術方案：一種高純度氯貝丁酸衍生物類調血脂藥非諾貝酸的精制方法，步驟如下：

（1）有機溶媒重結晶：按非諾貝酸粗品：有機溶媒質量比為1：4~9，回流全溶，活性炭脫色，降溫析晶得到類白色非諾貝酸固體。

所涉及有機溶媒為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷三氯甲烷。

（2）混合溶劑重結晶：按上步有機溶媒重結晶得到的類白色固體：混合溶劑質量比為1：2~6，回流全溶，冷卻降溫析晶得到類白色非諾貝酸固體。

所涉及混合溶劑為有機醇類與酯類的混合溶劑。醇類為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇，酯類為乙酸乙酯的混合溶劑。

（3）甲醇重結晶：按混合溶劑重結晶得到的非諾貝酸粗品：甲醇質量比為1:7~10，經甲醇重結晶得到非諾貝酸成品。

本發(fā)明的的優(yōu)點在于所用溶媒為常用溶媒，廉價易得，對反應設備要求低，便于轉化生產。能夠得到高純度的非諾貝酸，且晶型與上市制劑所用晶型保持一致。

具體實施方式：

以下對本發(fā)明的優(yōu)選實施例進行說明，應當理解，此處所描述的優(yōu)選實施例僅用于說明和解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。

實施例1

（1）有機溶媒重結晶：在1000ml的三口瓶中加入400g無水乙醇和50g非諾貝酸，回流溶解，加入5g活性炭，脫色30min，趁熱過濾，降溫析晶，過濾，60℃干燥，得類白色固體38g，收率76%，純度99.30%。

（2）混合溶劑重結晶：在250ml的三口瓶中加入140g無水乙醇與乙酸乙酯（體積比1:1）的混合溶劑，再加入上步所得固體35g，回流全溶，降溫析晶，過濾，60℃干燥，得類白色固體24.6g，收率70.3%，純度99.81%。

（3）甲醇重結晶：在250ml的三口瓶中加入160g甲醇和20g混合溶劑重結晶得到的類白色固體，回流全溶，降溫析晶，過濾，60℃干燥，得白色固體15g，收率75%，純度99.92%。

實施例2

（1）有機溶媒重結晶：在1000ml的三口瓶中加入350g丙酮和50g非諾貝酸，回流溶解，加入5g活性炭，脫色30min，趁熱過濾，降溫析晶，過濾，60℃干燥，得類白色固體35g，收率70%，純度99.36%。

（2）混合溶劑重結晶：在250ml的三口瓶中加入90g無水乙醇與乙酸乙酯（體積比1:1）的混合溶劑，再加入上步所得固體30g，回流全溶，降溫析晶，過濾，60℃干燥，得類白色固體22.2g，收率74%，純度99.76%。

（3）甲醇重結晶：在250ml的三口瓶中加入160g甲醇和20g混合溶劑重結晶得到的類白色固體，回流全溶，降溫析晶，過濾，60℃干燥，得白色固體15.4g，收率77%，純度99. 90%。

實施例3