[發(fā)明專利]使用超臨界流體的壓縮抗溶劑沉淀(PCA)制備大豆異黃酮納米顆粒的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310027175.7
• 申請日: 2013-01-18
• 公開（公告）號: CN103211750A
• 公開（公告）日: 2013-07-24
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 羅茜;徐勁節(jié)
• 申請（專利權(quán)）人: 納米及先進(jìn)材料研發(fā)院有限公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K9/12;A61K9/14;A61K31/352;A61P5/30;A61P15/12;A61P19/10;A61P9/00
• 代理公司: 北京派特恩知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11270
• 代理人: 武晨燕;遲姍

相關(guān)申請的交叉引用?

本申請要求于2012年1月20日提交的美國臨時申請系列號61/632,212的優(yōu)先權(quán)，該美國臨時申請系列號61/632,212的公開內(nèi)容通過引用并入本文。?

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及制備固體形式大豆異黃酮(在大豆或大豆產(chǎn)品中表征的一個類黃酮亞類)的方法。具體而言，本發(fā)明涉及使用超臨界流體的壓縮抗溶劑沉淀(PCA)制備固體形式大豆異黃酮(例如染料木黃酮及其衍生物)的方法，用于產(chǎn)生具有改善的溶出度和生物利用度的大豆異黃酮納米尺寸的顆粒。本發(fā)明還涉及包含大豆異黃酮納米顆粒的用于口服施用或者用于霧化吸入的組合物。?

背景技術(shù)

口服途徑是最常用的藥物施用途徑。通過口服施用遞送的藥物常常是散劑、片劑或膠囊劑的形式，并且首先溶解于沿胃腸道的胃腸液內(nèi)，然后溶解的藥物穿過胃腸粘膜。然而，口服途徑不適用于許多藥物分子，因為由于它們的低水溶解度、差的胃腸粘膜通透性、首過代謝和胃腸環(huán)境中的不穩(wěn)定性導(dǎo)致難以接受的低生物利用度。?

大豆異黃酮是具有與雌性激素(雌激素)相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)和生理功能的植物雌激素。因此，它們可以緩解雌激素缺乏疾病，尤其是更年期癥狀，包括熱潮紅、骨質(zhì)疏松癥和心血管問題。目前，在大豆和大豆產(chǎn)品中已經(jīng)表征了12種主要的異黃酮，包括染料木黃酮、大豆苷元和黃豆黃素(糖苷配基)，以及它們各自的丙二酰基、乙酰基和葡糖基形式(葡糖苷)(Apers等，2004；Rostagno等，2004)。雖然異黃酮(例如染料木黃酮)已經(jīng)廣泛地用作保健品以緩解雌激素缺乏疾病，尤其是更年期癥狀，但是可能它們差的水溶解度妨礙了其治療效果。為了改善它們的水溶解度，一些研究組已經(jīng)嘗試在染料木黃酮和不同載體例如環(huán)糊精類(Lee?等，2007；Stancanelli等，2007；Daruhazi等，2008)和PEG(Motlekar等，2006)之間形成復(fù)合物。然而，這些方法具有局限性，例如高的殘留有機溶劑含量，藥物和載體的不穩(wěn)定性以及載體材料的安全問題。因此，仍然需要可以產(chǎn)生具有改善的水溶解度和生物利用度的大豆異黃酮劑型的方法。?

又一種增加水溶性差的藥物的溶出度的方式是通過降低藥物粒度增加總的表面積來實現(xiàn)。為此目的已經(jīng)應(yīng)用了不同的技術(shù)，包括噴霧干燥、冷凍干燥、研磨、液體抗溶劑結(jié)晶和以超臨界流體沉淀。與其他技術(shù)相比，基于超臨界流體的技術(shù)吸引了極大的注意力，因為它們具有下列4個主要優(yōu)勢：(1)受控的粒度和粒度分布，(2)低成本和環(huán)境友好特性，(3)由于操作條件溫和(Tc＝31.1℃，Pc＝7.38MPa)相對地沒有因機械或熱應(yīng)力產(chǎn)生產(chǎn)物降解，(4)沒有因有機溶劑的存在而對終產(chǎn)物產(chǎn)生污染。在產(chǎn)生精細(xì)顆粒的基于超臨界流體的方法當(dāng)中，使用超臨界CO₂的壓縮抗溶劑沉淀(PCA)吸引了極大的注意力。美國專利號5,874,029(Subramaniam；Bala等，1999)、6,319,521(Randolph；Theodore?W.等，2001)、7,332，111(Grothe；Willy等，2008)，公開了用于產(chǎn)生精細(xì)顆粒的PCA方法。然而，這些傳統(tǒng)方法均未實現(xiàn)顯著的粒度減小和證明被霧化形成精細(xì)顆粒的活性成分的溶出度和生物利用度改善。因此，需要提供優(yōu)化的PCA方法以產(chǎn)生具有明顯的粒度減小和改善的溶出度/生物利用度的、適宜于口服和可吸入施用兩者的合乎需要的大豆異黃酮納米顆粒。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的第一方面是提供用于產(chǎn)生具有改善的溶出度和生物利用度的大豆異黃酮納米顆粒的方法。在本公開方法中，采用使用超臨界CO₂的壓縮抗溶劑沉淀(PCA)來沉淀大豆異黃酮以減小粒度，從而改善其溶出度和口服生物利用度。本發(fā)明的方法可以改善大豆異黃酮亞類下任何預(yù)期物質(zhì)的水溶解度，以產(chǎn)生更有效的藥品和保健品。本發(fā)明的第二方面是提供包含通過本公開方法制備的、具有改善的溶出度和生物利用度的大豆異黃酮納米顆粒的組合物。?

在本發(fā)明中，通過使用PCA過程減小粒度來增加大豆異黃酮(例如染料木黃酮)的溶出度和口服生物利用度。研究了可能影響大豆異黃酮的粒度和粒度分布的過程變量，例如沉淀壓力、藥物溶液濃度和超臨界CO₂與預(yù)期物質(zhì)溶液的進(jìn)料速率比。通過粉末X-射線衍射(XRD)和差示掃描量熱法(DSC)表征PCA過程?之前和之后處于固體狀態(tài)的顆粒的物理化學(xué)特性。體外溶出度實驗和在大鼠中開展口服生物利用度研究以比較加工的和未加工的染料木黃酮顆粒的吸收。?