[發明專利]乙酰異戊酰泰樂菌素胺化物、制備方法及應用

有效

• 申請號: 201310026186.3
• 申請日: 2013-01-18
• 公開（公告）號: CN103059084A
• 公開（公告）日: 2013-04-24
• 發明（設計）人: 施秀芳;邱啟平;姚海峰;孫帥軍;由丹
• 申請（專利權）人: 鄭州大學
• 主分類號: C07H17/08
• 分類號: C07H17/08;C07H17/00;C07H1/00;A61K31/7048;A61K31/7056;A61K31/706;A61P31/04;A61P29/00
• 代理公司: 鄭州聯科專利事務所(普通合伙) 41104
• 代理人: 時立新

技術領域

本發明涉及一類新型乙酰異戊酰泰樂菌素胺化物、其合成方法和用途，屬于藥物化學領域。

背景技術

乙酰異戊酰泰樂菌素（1）是由英國伊科動物保健品有限公司商品化的全新大環內酯類抗生素，是通過微生物轉化將泰樂菌素3-位進行乙酰化和4-位進行異戊酰化而獲得的大環內脂類動物專用抗生素，已在多個國家獲得批準和銷售；是目前世界上對支原體最敏感的藥物,很好的解決了與大環內酯類及其他種類藥物間的交叉耐藥性及殘留問題，藥效明顯高于泰樂菌素；臨床研究表明，其對金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿鏈球菌、巴氏桿菌、沙門氏菌、大腸桿菌等均有抑殺作用。但目前未見有乙酰異戊酰泰樂菌素C-20位羰基還原胺化衍生物的合成與應用的文獻報道，本發明對乙酰異戊酰泰樂菌素進行修飾，合成含有乙酰異戊酰泰樂菌素基本結構的衍生物，研究其抗動物支原體與抗菌活性，對進一步研究新型抗支原體及抗菌藥物，開發自主知識產權藥物具有重要意義。

發明內容

本發明目的在于提供一類具有較好抗動物支原體及G⁺、G^-感染的乙酰異戊酰泰樂菌素胺化物。

本發明的另一個目的是提供其合成新方法。本發明再一個目的是提供所述化合物在制備抗動物支原體及G⁺、G^-感染藥物方面的應用。

為實現本發明目的，技術方案如下：

????一類乙酰異戊酰泰樂菌素胺化物具有如下結構通式：

-NR₁R₂選自ⅰ或ⅱ或ⅲ或ⅳ，其中

ⅰ?為含有1~12個碳原子的直鏈或支鏈烴胺基或其被芐基取代的直鏈或支鏈烴胺基；

ⅱ?為飽和或不飽和的單氮或多氮雜五元或六元環胺基或稠環胺基；

ⅲ?為取代的飽和或不飽和的單氮或多氮雜五元或六元環胺基；取代基為單取代基或雙取代基，取代基選自（a）F、Cl、Br或I；或（b）1~6個碳原子的直鏈或支鏈烷基；或（c）羥基、硝基、羧基、吡咯基或哌啶基；

?ⅳ?為飽和或不飽和的氮氧、或氮硫雜五元或六元環胺基。??

優選如下化合物：

ⅰ?為含有1~8個碳原子的直鏈或支鏈烴或其被芐基取代的直鏈或支鏈烴胺基；

ⅱ?為飽和單氮或多氮雜五元或六元環胺基或稠環胺基；

ⅲ?為取代的飽和單氮或多氮雜五元或六元環胺基；取代基為單取代基或雙取代基，取代基選自（a）1~4個碳原子的直鏈烷基；或（b）羥基、硝基、羧基、或哌啶基。

優選如下具體化合物：

本發明提供的上述化合物的制備方法，通過以下反應路線實現：

將乙酰異戊酰泰樂菌素1溶于有機溶劑中，加熱至40℃~120℃，加入還原劑和胺進行還原胺化得反應得到通式2所示的乙酰異戊酰泰樂菌素胺化物。

所用的還原劑為甲酸、乙酸、硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉中的一種或兩種，優選甲酸、三乙酰氧基硼氫化鈉中的一種；

所用的有機溶劑為甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、二氯乙烷等中的一種或兩種，優選甲醇、乙醇、乙酸丁酯中的一種或兩種；

所用的胺為：ⅰ?含有1~12個碳原子的直鏈或支鏈烴胺或其被芐基取代的直鏈或支鏈烴胺；

ⅱ?為飽和或不飽和的單氮或多氮雜五元或六元環胺或稠環胺；

ⅲ?為取代的飽和或不飽和的單氮或多氮雜五元或六元環胺；取代基為單取代基或雙取代基，取代基選自（a）F、Cl、Br或I；或（b）1~6個碳原子的直鏈或支鏈烷基；或（c）羥基、硝基、羧基、吡咯基或哌啶基；

??ⅳ?為飽和或不飽和的氮氧、或氮硫雜五元或六元環胺。?

投料摩爾比為乙酰異戊酰泰樂菌素?:?胺?:?還原劑=1?:?1.1~2?:?1.2~4；反應時間為4~40?小時。