[發(fā)明專利]一種新型四氫吡喃并[3,4-b]吲哚衍生物的制備及其抗腫瘤藥物中的應(yīng)用

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310025545.3
• 申請(qǐng)日: 2013-01-24
• 公開（公告）號(hào): CN103965207A
• 公開（公告）日: 2014-08-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 郁彭;王義乾;滕玉鷗
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 天津晉宇醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D491/052
• 分類號(hào): C07D491/052;A61K31/407;A61P31/00;A61P35/00;A61P29/00;A61P7/02;A61P1/04;A61P13/12;A61P15/04;A61P25/00;A61P3/00;A61P9/06
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及新的取代的一種1，1-二甲基-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]吲哚衍生物的制備及其抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。對(duì)其對(duì)DG-041核心結(jié)構(gòu)略加改造，開發(fā)出高效低毒的自主創(chuàng)新的抗凝血藥物，和其他生物活性。EP3分布最多的是大腦，布及整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，介導(dǎo)機(jī)體的發(fā)熱和痛覺(jué)增敏。EP3也廣泛存在于胃、腎和子宮等器官，可以抑制胃酸分泌、促進(jìn)腎臟部位鈉和水的重吸收、收縮子宮、調(diào)整神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、促進(jìn)脂肪組織的脂解等。

技術(shù)背景

吲哚及其相應(yīng)的衍生物，在自然界中是一種很重要的含氮雜環(huán)化合物，其本身是許多天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的基本單元，主要以各種衍生物的形式存在于許多生物堿中。此類化合物及其衍生物具有多種生物活性，包括抗菌、抗腫瘤、鎮(zhèn)痛、抗血小板聚集、抗心律失常等方面。此類化合物來(lái)源十分廣泛，其衍生物可以從天然植物中尋找先導(dǎo)化合物經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)修飾而得到，我們發(fā)明的對(duì)DG-041核心結(jié)構(gòu)略加改造的第三環(huán)為四氫吡喃的三環(huán)類吲哚，以前報(bào)道也比較少，而且都有大量的問(wèn)題，我們通過(guò)對(duì)8位和9位結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，可以解決水溶性問(wèn)題及位阻問(wèn)題，也可以增加其對(duì)EP3受體的活性。我們通過(guò)對(duì)8位和9位進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造引入取代基的模式從來(lái)沒(méi)見(jiàn)文獻(xiàn)和專利報(bào)道；這二個(gè)角度的空間距離的考核對(duì)EP3受體研究也舉足輕重，目前我們開發(fā)出一條新的高效的合成路線對(duì)一系列衍生物的研究具有很重要研究意義。

本文就是以7-溴苯胺作為起始原料，經(jīng)過(guò)環(huán)化、還原，P-S合環(huán)、烷基化、heck、水解等一系列反應(yīng)首次得到具有潛在生物活性的1，1-二甲基-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4]吲哚衍生物的設(shè)計(jì)與合成及其應(yīng)用。

發(fā)明簡(jiǎn)述

首先，本發(fā)明提供式(I)化合物

其中：

R1優(yōu)選為：丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，丙烯酸。

R2優(yōu)選為：芐基溴，3，4-二氯芐基溴、3，5-二氯芐基溴、4-三氟甲基芐基溴、4-硝基芐基溴、 4-甲氧基芐基溴、3，4-二甲氧基芐基溴、3，5-二甲基芐基溴、3-甲基芐基溴、4-甲基芐基溴、本發(fā)明特別化合物包括

(1)8-[3′-(E)-丙烯酸甲酯]-9-(芐基)-1，1-二甲基-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]吲哚

(2)8-[3′-(E)-丙烯酸甲酯]-9-(3，4-二氯芐基)-1，1-二甲基-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]吲哚

(3)8-[3′-(E)-丙烯酸甲酯]-9-(3，5-二氯芐基)-1，1-二甲基-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]吲哚

(4)8-[3′-(E)-丙烯酸甲酯]-9-(4-三氟甲基芐基)-1，1-二甲基-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]吲哚

(5)8-[3′-(E)-丙烯酸甲酯]-9-(4-硝基芐基)-1，1-二甲基-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]吲哚

(6)8-[3′-(E)-丙烯酸甲酯]-9-(4-甲氧基芐基)-1，1-二甲基-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]吲哚

(7)8-[3′-(E)-丙烯酸甲酯]-9-(3，4-二甲氧基芐基)-1，1-二甲基-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]吲哚

(8)8-[3′-(E)-丙烯酸甲酯]-9-(3，5-二甲氧基芐基)-1，1-二甲基-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]吲哚

(9)8-[3′-(E)-丙烯酸甲酯]-9-(3-甲基芐基)-1，1-二甲基-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]吲哚

(10)8-[3′-(E)-丙烯酸甲酯]-9-(4-甲基芐基)-1，1-二甲基-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]吲哚

(11)8-[3′-(E)-丙烯酸乙酯]-9-(芐基)-1，1-二甲基-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]吲哚

(12)8-[3′-(E)-丙烯酸乙酯]-9-(3，4-二氯芐基)-1，1-二甲基-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]吲哚

(13)8-[3′-(E)-丙烯酸乙酯]-9-(3，5-二氯芐基)-1，1-二甲基-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]吲哚

(14)8-[3′-(E)-丙烯酸乙酯]-9-(4-三氟甲基芐基)-1，1-二甲基-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]吲哚