[發明專利]一種吡咯衍生物的化學合成方法

有效

• 申請號: 201310024596.4
• 申請日: 2013-01-23
• 公開（公告）號: CN103073478A
• 公開（公告）日: 2013-05-01
• 發明（設計）人: 陳放;彭彤;郭亦然;唐琳
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: C07D207/333
• 分類號: C07D207/333
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種合成4-（甲酰基-5-羥甲基-1氫-吡咯-1-基）丁酸的方法，屬于有機合成領域。

背景技術

現代藥理實驗表明，4-（甲酰基-5-羥甲基-1氫-吡咯-1-基）丁酸具有保護肝臟（Young-Won?Chin?etc，Bioorganic?&?Medicinal?Chemistry?Letters，vol.13（1）,2003,p79-81）和增加外周血流量（Miwa?Matsui?etc.，Natural?Medicines，vol.52(3),1998,p232-235）等生物活性。

4-（甲酰基-5-羥甲基-1氫-吡咯-1-基）丁酸可以由單糖和γ-氨基丁酸在高溫高壓下通過發生美拉德反應生成。Roland?Tressl和Evelyn?Kersten研究了這種合成機制（J.?Agric.?Food?Chem.?1993,?41,?p2278-2285），在高溫高壓下（160℃，1.5h），4-（甲酰基-5-羥甲基-1氫-吡咯-1-基）丁酸得率約為0.3%（以D-葡萄糖和γ-氨基丁酸反應）和0.002%（以D-果糖和γ-氨基丁酸反應），Miwa?Matsui等也用D-葡萄糖（18.0g）和γ-氨基丁酸（10.3g）在高溫高壓下（120℃，2h）下合成了少量（40mg）的4-（甲酰基-5-羥甲基-1氫-吡咯-1-基）丁酸，得率約為0.141%。這些高溫高壓下使還原糖和氨基酸發生美拉德反應的合成方法副產物極多，必須需要多次萃取和柱層析多步純化才能獲得較少量的4-（甲酰基-5-羥甲基-1氫-吡咯-1-基）丁酸，這種通過高溫高壓下的美拉德反應來合成的方法有著得率低，純度低，方法繁瑣復雜，成本較高等不足之處。

發明內容

本發明的目的在于提供一種合成4-（甲酰基-5-羥甲基-1氫-吡咯-1-基）丁酸的新方法。

本發明合成4-（甲酰基-5-羥甲基-1氫-吡咯-1-基）丁酸的方法包括以下步驟：

1.????將3-脫氧葡糖醛酮和γ-氨基丁酸按1:3~3:1摩爾比溶解在PH值調節為3~10的緩沖溶液中，得3-脫氧葡糖醛酮和γ-氨基丁酸混合溶液；

2.????將步驟1中所述的混合溶液干燥脫水，得棕色油狀物；

3.????將步驟2中所述的棕色油狀物溶于純水后上樣于固相萃取小柱，先后使用水（洗脫液A），有機相（洗脫液B）作為洗脫液洗脫，收集洗脫液B洗脫部分，濃縮除去溶劑即得4-（甲酰基-5-羥甲基-1氫-吡咯-1-基）丁酸。

其中步驟1中所述緩沖溶液包括但不限于水溶液，也可以是其它有機溶劑或者其含水溶液，可以采用包括但不限于磷酸鹽、甲酸鹽的酸、堿或者鹽作為緩沖試劑。

其中步驟2的干燥脫水方法可采用包括但不限于20~100℃下減壓干燥，20~100℃下減壓旋轉蒸發，-80~0℃下冷凍干燥或者20~100℃下噴霧干燥等方法。

其中步驟3中所述固相萃取固定相包括但不限于C18、C8填料，洗脫液B也可以是包括但不限于乙腈或者甲醇的其它有機溶劑或者其含水溶液。

其合成路線如下所示。

合成物的結構確認：

本發明所獲得的合成物與4-（甲酰基-5-羥甲基-1氫-吡咯-1-基）丁酸標準品在高效液相色譜上具有相同的保留時間，通過液相色譜-高分辨質譜聯用得該合成物的[M-1]=210.07726，確定其分子式為C₁₀H₁₃NO₄,?分子量:??211。

通過高效液相色譜確認其純度為95%-98.5%，收得率為15~18.5%。

化合物的核磁共振數據為¹H?NMR?(600?MHz,?DMSO-d6)?δ=9.44(s,?1H),?6.96(d,?J?=?4.0?Hz,?1H),?6.20?(d,?J?=?4.0?Hz,?1H),?4.52?(s,?2H),?4.28?(m,?3H),?2.23?(t,?J?=?7.5?Hz,?3H),?1.88?(p,?J?=?7.4?Hz,?3H)。¹³C?NMR?(150MHz,?DMSO-d6)?δ=179.8?,?174.3?,?143.9?,?132.0?,?124.4?,?110.1?,?55.2?,?44.6,?31.2?,?26.8。

?綜合上述分析，確定本發明合成的化合物為4-（甲酰基-5-羥甲基-1氫-吡咯-1-基）丁酸，其結構式如下。