[發明專利]一種芳基羧酸類伊馬替尼衍生物及其制備和用途無效

申請號：	201310024517.X	申請日：	2013-01-23
公開（公告）號：	CN103121991A	公開（公告）日：	2013-05-29
發明（設計）人：	姚日生;陸小琴;阮班鋒;鄧勝松;段紅玉;張遙	申請（專利權）人：	安徽安生生物化工科技有限責任公司;合肥工業大學
主分類號：	C07D401/04	分類號：	C07D401/04;A61K31/506;A61P35/00;A61P35/02
代理公司：	安徽合肥華信知識產權代理有限公司 34112	代理人：	余成俊
地址：	230088 安徽省合***	國省代碼：	安徽;34
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摘要：
搜索關鍵詞：	一種羧酸類伊馬替尼衍生物及其制備用途
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【說明書】：

技術領域

本發明涉及一種藥物化合物，確切地說是由芳基羧酸類化合物與伊馬替尼中間體2-[N-(2-甲基-5-氨基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶反應得到的具有抗腫瘤活性的衍生物及其制備方法。

技術背景

拼合原理主要是指將兩種藥物的結構拼合在一個分子內，或將兩者的藥效基團兼容在一個分子中，稱之為雜交分子，新形成的雜交分子或兼具兩者的性質，強化藥理作用，減小各自相應的毒副作用；或使兩者取長補短,發揮各自的藥理活性，協同地完成治療過程（藥物設計學,?2001:?88-91）。芳基羧酸類化合物是非甾體抗炎藥物中數量眾多的一類藥物，也是發展最快的一類藥物，如阿司匹林和吲哚美辛等。中國專利CN1800195A合成了羧酸類非甾體抗炎藥與氨基葡萄糖的化合物在抗炎方面的應用，但未見其在抗腫瘤方面的應用。

2-[N-(2-甲基-5-氨基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶是伊馬替尼的中間體。伊馬替尼是一種用來治療慢性粒細胞白血病的酪氨酸激酶抑制劑，臨床研究表明伊馬替尼存在耐藥現象，人們專注于開發更多有效的小分子酪氨酸激酶抑制劑，若干表現出良好的體內外及臨床效果的小分子化合物脫穎而出，例如：Nilotinib，NS-17等。專利WO2004/108699A1、US2007/0232633A1、CN101503402A、CN102225925A和CN102212057A保護了一系列的伊馬替尼類似物。其中專利CN102212057A運用拼合原理將伊馬替尼中間體2-[N-(2-甲基-5-氨基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶與羧酸類非甾體化合物以酰胺鍵連接得到一系列伊馬替尼類似物，但是這些化合物抗慢性粒細胞白血病的活性并不是很好，均低于伊馬替尼。本發明在此專利研究基礎上，改變原有基團的連接位置或引入新的基團，以篩選出抗腫瘤活性接近伊馬替尼甚至優于伊馬替尼的衍生物。

發明內容

本發明旨在提供一種芳基羧酸類伊馬替尼衍生物，所要解決的技術問題是遴選這類藥物化合物并確認其抗腫瘤活性。

為實現上述目的本發明采用如下技術方案：

本發明所遴選的藥物化合物就是由芳基羧酸類化合物與伊馬替尼中間體2-[N-(2-甲基-5-氨基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶反應得到如通式（I）所示的衍生物?：

式中R為或。

式中R₁，R₂，R₃?，R₄代表的取代基選自：氫、氯、羥基、甲基、三氟甲基、甲氧基、硝基、氟或乙酰基等；其中至少一個取代基為氫。

優選：

（1）R₁、R₂和R₄為氫，R₃為氟、羥基、乙酰基、硝基、三氟甲基或甲基。

（2）R₁為氫，R₂、R₃和R₄為甲氧基。

（3）R₂、R₃和R₄為氫，R₁為氯或羥基。

（4）R₁、R₃和R₄為氫，R₂為羥基或乙酰基。

所述的芳基羧酸類伊馬替尼衍生物的制備方法，包括合成、分離與純化，所述的合成是將芳基羧酸類化合物1與酰氯化試劑在有機溶劑中反應生成酰氯2，再加入0.9摩爾當量的2-[N-(2-甲基-5-氨基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶3反應，經過濾得到通式（I）所述化合物，具體線路如下：