[發(fā)明專利]多取代吲哚、合成方法及其應(yīng)用于吲哚美辛的合成

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310024285.8
• 申請(qǐng)日: 2013-01-23
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103012241A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-04-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 麻生明;朱燦
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所
• 主分類號(hào): C07D209/08
• 分類號(hào): C07D209/08;C07D209/12;C07D209/28
• 代理公司: 上海新天專利代理有限公司 31213
• 代理人: 鄔震中

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種多取代吲哚化合物、合成方法及其應(yīng)用于藥物分子吲哚美辛（indomethacin）的合成。此方法具有非常好的官能團(tuán)兼容性和多個(gè)取代位點(diǎn)的容忍性。使用此合成方法，可以從最簡(jiǎn)單的易得的原料出發(fā)，直接高效一步構(gòu)建多取代吲哚類化合物，并且成功將該方法學(xué)應(yīng)用到藥物分子吲哚美辛克級(jí)規(guī)模的合成，因此具有潛在的藥物合成應(yīng)用價(jià)值。經(jīng)類似方法可用于類吲哚美辛類化合物來(lái)構(gòu)建生物活性分子庫(kù)。?

背景技術(shù)

吲哚分子骨架是天然產(chǎn)物和藥物分子中最為廣泛存在的分子片段，目前已經(jīng)發(fā)展了很多方法來(lái)合成吲哚類衍生物，例如經(jīng)典的Fisher吲哚合成法；也正是由于吲哚的廣泛存在性和獨(dú)特的生理活性，通過(guò)反應(yīng)將分子中各類簡(jiǎn)單官能團(tuán)向吲哚分子骨架的高效轉(zhuǎn)化仍然是目前研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)。(-)-Goniomitine是從馬達(dá)加斯加植物Gonioma?malagasy的根皮中分離得到的天然產(chǎn)物，一種白堅(jiān)木屬生物堿類（L.Randriambola,J.-C.Quirion,C.Kan-Fan,H.-P.Husson,TetrahedronLett.1987,28,2123.）。桂美辛（cinmetacin）吲哚芳香基乙酸衍生物，為非甾體抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱藥，具有非常強(qiáng)的抗炎活性（H.Yamamoto,M.Nakao,J.Med.Chem.1969,12,176.）。吲哚美辛（indomethacin），一種非甾體抗炎藥（NSAID），于1963年由默克大藥廠（Merck&Co.,Inc.）研發(fā)推出，可消炎止痛、治療發(fā)熱和緩解身體僵硬，作用機(jī)理是減少前列腺素的合成，減輕炎性反應(yīng)（K.Campos,?J.Woo,S.Lee,R.Tillyer,Org.Lett.2004,6,79;K.-J.Hwang,S.-J.Lee,B.-T.Kim,S.Raucher,Bull.Korean?Chem.Soc.2006,27,933;T.Y.Shen,T.B.Windholz,A.Rosegay,B.E.Witzel,A.N.Wilson,J.D.Willett,W.J.Holtz,R.L.Ellis,A.R.Matzuk,S.Lucas,C.H.Stammer,F.W.Holly,L.H.Sarett,E.A.Risley,G.W.Nuss,C.A.Winter,J.Am.Chem.Soc.1963,85,488;C.Mukai,y.Takahashi,Org.Lett.2005,7,5793;e)I.V.Magedov，S.A.Maklakov,Yu.I.Smushkevich,Chem.Heterocycl.Compd.2005,41,449.）。?

如何通過(guò)簡(jiǎn)單易得的原料高效得得到這些含有吲哚片段的天然產(chǎn)物和藥物分子已成為化學(xué)家們研究的熱點(diǎn)和巨大挑戰(zhàn)。本發(fā)明利用金屬銦作為還原劑，碘化納為添加劑，醋酸鈀和三呋喃基膦作為催化體系，實(shí)現(xiàn)多取代吲哚類化合物的一步高效合成。并且進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)吲哚美辛的克級(jí)合成。對(duì)吲哚美辛及其衍生物的合成具有很大的意義。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的之一是提供一種多取代吲哚類化合物。?

本發(fā)明的目的之二是提供一種高效制備多取代吲哚類化合物的方法。?

本發(fā)明的目的之三是提供上述多取代吲哚類化合物的用途，即用于具有藥物合成應(yīng)用價(jià)值的多取代吲哚和藥物分子吲哚美辛（indomethacin）。?

本發(fā)明提供的一種多取代吲哚具有如下的結(jié)構(gòu)式：?

其中，R¹=氫、C₁～C₁₀烷基、芳基、鹵素、多氟C₁～C₁₀烷基或羧酸C₁～C₁₀的烷基酯，R²=氫、C₁～C₁₀的烷基、烯丙基、肉桂基、芳基，R³=H或C₁～C₁₀的烷基，PG=吸電子保護(hù)基：4-甲基苯磺酰基（Ts）、甲磺酰基（Ms）、硝基苯磺酰基（Ns）、羧酸C₁～C₄的烷基酯或羧酸芳基酯或酰胺，所述的芳基=苯基或萘基，X=溴或碘，優(yōu)選為碘。?

本發(fā)明提供的一種多取代吲哚的合成方法，反應(yīng)式如下：?