[發明專利]MEN1基因及其編碼蛋白的應用

有效

• 申請號: 201310024176.6
• 申請日: 2013-01-22
• 公開（公告）號: CN103251958A
• 公開（公告）日: 2013-08-21
• 發明（設計）人: 寧光;薛璐;李小英;劉瑞欣;姜秀麗;曹亞南
• 申請（專利權）人: 上海市內分泌代謝病研究所
• 主分類號: A61K48/00
• 分類號: A61K48/00;A61K38/17;A61P1/16;C12Q1/68;G01N33/68
• 代理公司: 上海伯瑞杰知識產權代理有限公司 31227
• 代理人: 吳瑾瑜

技術領域

本發明屬于醫藥生物領域，涉及MEN1基因及其編碼蛋白在制備篩選治療肝纖維化和脂肪肝藥物方面的應用。?

背景技術

1997年Chandrasekharappa等首次在人類11號染色體長臂第1區第三條帶（11q13）鑒定并克隆出一種全新的抑癌基因——MEN1。該基因所編碼的蛋白menin是存在于多種組織和細胞中的內分泌抑癌因子。其缺失或突變會誘發一種相對罕見的常染色體顯性遺傳病--多發性內分泌腺瘤病1型，引發包括甲狀旁腺瘤、胰腺胰島細胞腫瘤和垂體瘤在內的多種內分泌腫瘤2。目前已鑒定出上千種MEN1基因突變位點，遍布于MEN1基因的編碼區和啟動子內，使蛋白的表達缺失或翻譯錯誤，導致menin抑癌功能的喪失和腫瘤的發生。然而menin結構相對特殊，并沒有發現與任何已知蛋白一致或類似的模體（mortif）。因此，目前對menin作為抑癌基因調節基因轉錄的具體分子機制的了解仍停留在初級階段，menin是否具有除抑癌外的其他重要生物學功能更是有待挖掘。?

各種研究表明，menin在各種系間序列高度保守，其C末端有兩個核定位序列（Nuclear?Localization?Signal，NLS）介導menin入核轉運并與DNA雙鏈結合6；另一方面，menin也具有支架蛋白和轉接蛋白的屬性，通過與多種不同的轉錄因子結合以對下游基因發揮多樣的轉錄調節作用，參與調控細胞增殖、凋亡和基因組的修復。例如，menin能與組蛋白甲基轉移酶（HMT）相互作用，通過增強基因啟動子區組蛋白甲基化修飾來激活p27，p18等靶基因的表達，調節細胞周期。與之相反，menin也可募集組蛋白去乙酰化酶（HDAC）至轉錄因子JunD的啟動子區，通過去除組蛋白的乙酰基團來沉默基因表達，影響細胞的增殖和凋亡。因此，menin是基因轉錄的重要調節子，通過多種機制廣泛參與多基因調控，維?持細胞的正常功能。可以預見，menin由于遺傳因素所致的缺失或突變，以及病理狀態下異常的升高或降低，將導致正常分子調節機制的紊亂和組織細胞功能的異常。?

近年的研究表明，在肝臟慢性炎癥和腫瘤發生的病理過程中，常伴有肝細胞的上皮-間質樣轉化（epithelial-mesenchymal?transition，EMT）。肝細胞是來源于內胚層的多角形腺上皮細胞，占肝臟總細胞數的70-80％，承擔肝臟蛋白合成，糖和脂肪代謝，膽汁分泌等重要生物功能。肝細胞具備上皮細胞的各種特征，具有細胞極性，在細胞-細胞間和細胞-細胞外基質間存在緊密連接，排列規則。然而，在肝臟損傷、慢性炎癥或者腫瘤發生等病理情況下，肝細胞會逐步失去上皮細胞的特征，表現出間質細胞的表型，例如失去細胞極性和細胞間通訊、細胞骨架重排呈長梭狀、不規則排列、細胞遷移和運動增加等。如果肝臟損傷或者慢性炎癥持續存在，肝細胞可能通過EMT最終轉分化為成纖維細胞，通過分泌膠原蛋白促進肝纖維化的發展，最終導致肝功能的損傷和肝臟組織的重構。另一方面，肝癌時肝細胞EMT的發生，能增強癌細胞的遷移運動能力，并可通過增強金屬蛋白酶的分泌破壞細胞外基質，促進腫瘤轉移。?