[發明專利]抗丙肝藥物Boceprevir的中間體Ⅰ及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201310019983.9
• 申請日: 2013-01-18
• 公開（公告）號: CN103936818B
• 公開（公告）日: 2017-09-29
• 發明（設計）人: 姚旻;袁哲東;楊玉雷;張浩宇
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院;正大天晴藥業集團股份有限公司
• 主分類號: C07K5/023
• 分類號: C07K5/023;C07K1/107;C07K1/10
• 代理公司: 暫無信息
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1.如下的通式化合物1：

R為苯環的任意位置取代基，R為氫、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基。

2.如權利要求1所述的通式化合物1，其特征在于：R在對位。

3.如權利要求1或2所述的通式化合物1，其特征在于：R為氫或C₁-C₃的烷基。

4.如權利要求3所述的通式化合物1，其特征在于：R為氫。

5.權利要求1-4任一項所述化合物1的應用，其特征在于：用于制備下式的化合物2

6.如權利要求5所述的化合物1的應用，其特征在于：化合物2通過將化合物1在氫氣、Pd/C存在條件下氫化還原得到：

7.如權利要求1-4任一項所述化合物1的制備方法，步驟如下：

a)在有機溶劑中，堿、縮合劑及添加劑存在條件下，使化合物F與化合物G-2縮合得到化合物F-1

b)在有機溶劑中，酸性條件下使化合物F-1脫除保護基，得到化合物F-2

c)在有機溶劑中，堿、縮合劑及添加劑存在條件下，使化合物F-2與化合物G-3縮合得到式1化合物

其中A為酸根。

8.如權利要求7所述化合物1的制備方法，其特征在于：步驟a)使用的堿為三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶或N-甲基嗎啉。

9.如權利要求7所述化合物1的制備方法，其特征在于：步驟a)使用的縮合劑為EDCI、BOP、PyBOP、CDI、HATU、HBTU或DCC。

10.如權利要求7所述化合物1的制備方法，其特征在于：步驟a)所述添加劑為HOBT或HOAT。

11.如權利要求7所述化合物1的制備方法，其特征在于：步驟b)使用的酸為鹽酸、硫酸或三氟乙酸。

12.如權利要求7所述化合物1的制備方法，其特征在于：步驟c)使用的堿為三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶或N-甲基嗎啉。

13.如權利要求7所述化合物1的制備方法，其特征在于：步驟c)使用的縮合劑為EDCI、BOP、PyBOP、CDI、HATU、HBTU或DCC。

14.如權利要求7所述化合物1的制備方法，其特征在于：步驟c)所述添加劑為HOBT或HOAT。

15.如權利要求7-14任意一項所述的化合物1的制備方法，其特征在于：化合物F由化合物E在有機溶劑中，酸性條件下脫除保護基得到

16.如權利要求15所述的化合物1的制備方法，其特征在于：所述的酸為鹽酸、硫酸或三氟乙酸。

17.如權利要求15所述的化合物1的制備方法，其特征在于：化合物E是化合物D在有機溶劑中，堿存在條件下，與氯甲酸乙酯反應后直接與濃氨水反應得到

18.如權利要求17所述的化合物1的制備方法，其特征在于：所述的堿為三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉、氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀。

19.如權利要求17所述的化合物1的制備方法，其特征在于：化合物D是在有機溶劑中，堿作用下，使化合物C水解得到

20.如權利要求19所述的化合物1的制備方法，其特征在于：所述的堿為氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鋰。

21.如權利要求19所述的化合物1的制備方法，其特征在于：化合物C由下式的化合物B，在有機溶劑中，催化劑作用下，與二碳酸二叔丁酯反應后再經水合肼作用得到

22.如權利要求21所述的化合物1的制備方法，其特征在于：所述的催化劑是4-二甲氨基吡啶、三乙胺、丁基鋰或氫氧化鈉。