[發(fā)明專利]信號(hào)通路抑制劑及其制備方法和用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310017114.2
• 申請(qǐng)日: 2013-01-17
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103040824A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-04-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 謝永美;魏于全;趙瀛蘭
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 四川大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/4402
• 分類號(hào): A61K31/4402;A61K31/167;A61K31/17;A61K31/4406;A61K31/4965;A61K31/44;A61K31/455;A61K31/4545;A61K31/551;A61K31/5377;A61K31/496;A61K31/4409
• 代理公司: 成都虹橋?qū)＠聞?wù)所(普通合伙) 51124
• 代理人: 梁鑫

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及信號(hào)通路抑制劑及其制備方法和用途。

背景技術(shù)

Hedgehog（Hh，一種分節(jié)極性基因）信號(hào)通路是一條高度保守的信號(hào)傳導(dǎo)通路，在細(xì)胞分化、胚胎發(fā)育、器官形成、成熟器官內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的維持、組織損傷修復(fù)和再生中均起著十分重要的作用。該信號(hào)通路主要由Hh蛋白、2個(gè)跨膜受體Patched(Ptc)和Smoothened(Smo)及下游轉(zhuǎn)錄因子Gli家族構(gòu)成。在正常情況下，Ptc抑制Smo蛋白活性，從而抑制下游通路，這時(shí)下游的Hh信號(hào)的終端傳遞者-Gli蛋白在蛋白酶體內(nèi)被截?cái)啵⒁贼然吮唤財(cái)嗟男问竭M(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，抑制下游靶基因的轉(zhuǎn)錄。當(dāng)Ptc和Hh結(jié)合以后，解除對(duì)Smo的抑制作用，促使Gli蛋白與蛋白激酶A(PKA)及一些未知因子與微管形成大分子復(fù)合物，使得全長(zhǎng)Gli蛋白進(jìn)入核內(nèi)激活下游靶基因轉(zhuǎn)錄(Lum?L等,Science,2004,18:1755-1759)。Hh通路可以誘導(dǎo)Ptc的轉(zhuǎn)錄，形成負(fù)反饋的調(diào)控環(huán)。當(dāng)Ptc發(fā)生突變或缺失時(shí)、或是Smo突變導(dǎo)致對(duì)Ptc的抑制作用不敏感致使基因活化，導(dǎo)致Hh信號(hào)通路失控，使Gli持續(xù)激活、啟動(dòng)靶基因轉(zhuǎn)錄(Ruiz?i?Altaba?A等,Nat?Rev?Neurosci,2002,3(1):24-33)，上調(diào)該信號(hào)通路中目基因的表達(dá)，使細(xì)胞過(guò)度增殖，最終導(dǎo)致腫瘤的形成，如肝癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、卵巢癌等。最近的研究還表明，Hh信號(hào)通路的過(guò)度活化至少是腫瘤干細(xì)胞形成與無(wú)限增殖的元兇之一(MedinaV等,Clin?Transl?Oncol.2009,11(4):199-207)。另外，還能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。

近年來(lái)，Hh信號(hào)通路已成為新型抗腫瘤藥物設(shè)計(jì)的重要靶標(biāo)，并有多個(gè)藥物進(jìn)入臨床研究。目前，報(bào)道的Hh信號(hào)通路抑制劑包括人工合成有機(jī)化合物(如噻唑類、吡咯類、喹唑啉酮類、二芳基羧胺類、苯并咪唑類、二氮雜萘類、六氫嘧啶和四氫咪唑類、二氫甲酰胺基吡唑類、三唑類)、天然產(chǎn)物(如藜蘆生物堿及其類似物、植物雌激素類、抗孕激素米非司酮類似物)、生物大分子及其類似物(如抗體、肽和仿肽類、反義和RNA干擾)(Tremblay?MR等,Expert?Opin?Ther?Pat,2009,19(8):1039-1056)。在這些Hh信號(hào)通路抑制劑中，二芳基羧胺類的GDC-0449和BMS-833923分別進(jìn)入二期臨床和一期臨床研究階段，天然產(chǎn)物環(huán)巴胺(Cyclopamine)的類似物IPI-926進(jìn)入一期臨床研究階段。Tremblay(Tremblay?MR等,J?Med?Chem,2009,52(14):4400-4418)等用GDC-0499治療33例局部晚期或轉(zhuǎn)移性基底細(xì)胞癌患者，其中18例獲得緩解。Olive等(Olive?KP等,Science,2009,324(5933):1457-1461)報(bào)道1例經(jīng)多種方法治療無(wú)效的轉(zhuǎn)移性成神經(jīng)管細(xì)胞瘤患者，經(jīng)GDC-0499治療后也出現(xiàn)了緩解。目前，GDC-0449已經(jīng)進(jìn)入二期臨床研究，用于治療實(shí)體瘤如基底細(xì)胞癌、結(jié)腸直腸癌、卵巢癌和髓母細(xì)胞瘤。BMS-833923已經(jīng)進(jìn)入一期臨床研究，用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性癌癥如基底細(xì)胞癌、基底細(xì)胞痣綜合征、小細(xì)胞肺癌、胃癌和食道癌等。IPI-926是對(duì)天然產(chǎn)物環(huán)巴胺進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造得到的，對(duì)小鼠髓母細(xì)胞瘤模型經(jīng)口給予劑量40mg/kg/d，連續(xù)給藥21天，能使100-200mm³大小的腫瘤完全消退。此外，將IPI-926和化療藥物吉西他濱聯(lián)合使用治療胰腺癌，能使腫瘤組織內(nèi)結(jié)締組織增生受到抑制、血液灌流得到改善、抗腫瘤藥物濃度提高60%，表明IPI-926能提高化療藥物的敏感性。目前，IPI-926已經(jīng)進(jìn)入一期臨床研究，用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤如胰腺癌和小細(xì)胞肺癌。Westman等(Westman?J等,WO2007139492)以六氫嘧啶和四氫咪唑?yàn)楣羌芎铣闪艘幌盗醒苌铮渲袃蓚€(gè)化合物GANT58和GANT61選擇性地作用于Hh信號(hào)通路中Gli分子。對(duì)前列腺癌裸鼠模型皮下給予50mg/kg(離腫瘤2-3cm，兩天一次)的GANT58和GANT61，18天后，前者能抑制腫瘤的增長(zhǎng)，后者使腫瘤完全消退(Lauth?M等,Proc?Natl?Acad?Sci,2007,104(20):8455-8460)。

針對(duì)Hedgehog信號(hào)通路的抑制劑雖然已經(jīng)取得一定的進(jìn)展，仍然需要進(jìn)行大量的研究，從而得到療效更好的Hedgehog信號(hào)通路抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的第一個(gè)技術(shù)問(wèn)題是提供一類信號(hào)通路抑制劑，結(jié)構(gòu)如式Ⅰ所示：