[發明專利]醋酸烏利司他的共晶及制備方法有效

申請號：	201310015368.0	申請日：	2013-01-16
公開（公告）號：	CN103923154B	公開（公告）日：	2017-09-26
發明（設計）人：	任建強;朱偉英;謝美疇	申請（專利權）人：	杭州容立醫藥科技有限公司
主分類號：	C07J41/00	分類號：	C07J41/00;A61K31/57;A61P15/18
代理公司：	南京天華專利代理有限責任公司32218	代理人：	徐冬濤
地址：	310023 浙***	國省代碼：	浙江;33
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摘要：
搜索關鍵詞：	醋酸烏利司制備方法
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【說明書】：

技術領域

本發明涉及有機化學領域和藥學領域，提供醋酸烏利司他17α-乙酰氧基-11β-(4-N,N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮式（Ⅰ）的一類共晶及其制備方法，以及含有上述共晶的藥用制劑。

背景技術

2009年5月,歐盟批準了一種新型緊急避孕藥醋酸烏利司他,該藥不僅獲準可在無保護性交或避孕失敗后120h(5d)內服藥,且緊急避孕效力不會隨用藥時間延遲而下降。醋酸烏利司他是迄今全球范圍內獲準可在無保護性交或避孕失敗后120h內用藥的第一種口服緊急避孕藥,具有能較左炔諾孕酮預防更多意外妊娠的潛在益處。

目前文獻CN100354300C公開了醋酸烏利司他有兩種晶型，其中一種是異丙醇半溶劑化物，熔點（DSC）約156℃，另外一種晶型熔點（DSC）約189℃。

目前報道的兩種晶型其中異丙醇半溶劑化物，含有大量的異丙醇，不適合直接作藥用，只是純化過程中的一個中間體形式，另外一種熔點（DSC）189℃的晶型，我們在做研究時發現，與制劑輔料硬脂酸鎂混合后，會發生晶型轉變現象，影響制劑質量的穩定性，而硬脂酸鎂是常用的藥用輔料。

藥物共晶是最近幾年才興起的一個藥物分支領域，藥物形成共晶后會有很多優點，如增加藥物晶型的穩定性，活性藥物成分與共晶配體之間形成氫鍵后，其結構中可與水分子形成氫鍵的基團被占用，從而阻礙了藥物與水之間的作用，降低了藥物的吸濕性，也可以防止具水解可能性的藥物的降解；醋酸烏利司他的共晶形態目前還沒有文獻報道。

發明內容

本發明提供一種醋酸烏利司他17α-乙酰氧基-11β-(4-N,N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮式（Ⅰ）的共晶。本發明同時提供上述共晶的制備方法。

本發明還提供一種藥用制劑，含有上述共晶。

本發明是基于現有技術的不足，以長碳鏈脂肪酸或長碳鏈脂肪酸形成的鹽為共晶配體,開發出熱力學穩定的醋酸烏利司他共晶。這種共晶在制劑過程中晶型穩定，特別是與藥用輔料硬脂酸鎂相混時，晶型不會轉變；醋酸烏利司他共晶的特征是：以長碳鏈脂肪酸或其鹽為配體形成共晶，形成共晶后，其熔點（DSC, 10K/min）會升高至196～209℃， DSC檢測呈單峰。醋酸烏利司他共晶可以作為原料藥制成制劑。

長碳鏈脂肪酸或長碳鏈脂肪酸形成的鹽，指常溫常壓下呈固體形態的長碳鏈脂肪酸或其鹽，優選碳原子數為十二至二十二，更優選硬脂酸（十八烷酸）、棕櫚酸（十六烷酸）、花生酸（二十烷酸），鹽的形式優選硬脂酸鎂、硬脂酸鈣。

長碳鏈脂肪酸或長碳鏈脂肪酸形成的鹽與醋酸烏利司他混合后就能自動、緩慢地產生共晶，但優選醋酸烏利司他與配體在溶劑中混旋或溶清后重結晶的方式制備。

長碳鏈脂肪酸或長碳鏈脂肪酸形成的鹽作為配體時的使用量優選醋酸烏利司他重量的2～10%。

由此可以理解本發明提供了一種醋酸烏利司他的共晶，其物性比醋酸烏利司他更穩定，可以作為藥用，在制劑生產與儲存過程中不會發生晶型的轉變，保持制劑晶型的穩定，是制劑質量穩定的必要條件，本發明共晶的制備方法簡便易行，容易實現大規模的工業化生產，并具有了極大的商業應用價值。

以下通過由若干具體實例所代表的實施方式再對本發明的上述內容作進一步的詳細說明，但不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅局限于以下的具體實施方式。

附圖說明

圖1為實施例1所得醋酸烏利司他共晶的DSC圖

圖2為實施例1所得醋酸烏利司他共晶的X-衍射圖

圖3為實施例2所得醋酸烏利司他共晶的DSC圖

圖4為實施例2所得醋酸烏利司他共晶的X-衍射圖

圖5為實施例3所得醋酸烏利司他共晶的DSC圖

圖6為實施例4所得醋酸烏利司他共晶的DSC圖