[發明專利]一種注射用地西他濱及其制備方法

無效

• 申請號: 201310013393.5
• 申請日: 2013-01-14
• 公開（公告）號: CN103006587A
• 公開（公告）日: 2013-04-03
• 發明（設計）人: 趙志全;馮中;蔣新利;郝貴周;李娜
• 申請（專利權）人: 山東新時代藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K9/16;A61K31/706;A61K47/34;A61P7/06;A61P35/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種注射用地西他濱及其制備方法。

背景技術

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic?syndrome，MDS）是一組起源于造血干細胞的獲得性克隆性疾病，以增生異常和無效造血為特點，發病率為（10～12）/10萬人，男女之比為2：1，多累及中老年人，50歲以上的病例占50％～70％。MDS的發病機制較為復雜，是一個累及多基因的多階段的病理過程，干細胞基因異常、造血微環境改變和免疫機制缺陷在發病中均起著重要作用。臨床表現以全血細胞減少、骨髓病態造血和向白血病（AL）進展的高風險為特征，主要表現為貧血、發熱、出血（包括齒粘膜及下出血等）、感染、淺表淋巴結腫大等癥狀。

在人類的惡性腫瘤中，DNA甲基化的改變是普遍的異常現象，DNA?甲基化的修飾參與腫瘤形成。地西他濱是一種低甲基化因子的藥物，為2’-去氧胞苷的類似物，氮原子取代了雜環5位上的碳。1968年首次發現了地西他濱的抗白血病的活性。在首次合成后數年，地西他濱抑制DNA甲基化的作用引起了人們對它的新一輪的興趣。地西他濱是去甲基化治療白血病的代表性藥物，腫瘤抑制基因的啟動被甲基化后抑制其基因的表達，地西他濱可使啟動子去甲基化，恢復腫瘤抑制基因表達，通過抑制DNA甲基轉移酶促進DNA的低甲基化使得細胞發生分化或凋亡，從而修復正常基因的功能。

地西他濱在國外的原發廠家為MGI?Pharma?INC，1999年3月8日，美國FDA批準注射用地西他濱治療骨髓增生異常綜合征（MDS）的罕見病用藥地位，2003年2月14日，歐盟也批準該藥用于治療MDS的罕見病用藥地位。作為新型DNA去甲基化的抗腫瘤藥，地西他濱對MDS具有確切的療效和安全性，能有效延長MDS患者的生命，提高患者的生活質量。

地西他濱在水中容易降解，為解決地西他濱在水溶液中的降解問題，美國專利?US20060128653?公開了將地西他濱和環糊精結合成化合物，利用包合技術避免地西他濱與水接觸發生降解。然而，環糊精本身有一定的腎毒性，注射進入體內，存在安全性隱患。另有研究將地西他濱制成無水注射液，利用甘油、丙二醇或聚乙二醇作為注射劑的溶劑，從而避免地西他濱與水接觸。但有機溶劑作為注射劑注入血液中，無疑增加了毒副作用。

專利?CN101584670A?公開了在配置過程中使用叔丁醇和注射用水組成的混合溶劑，再進行過濾凍干制備地西他濱粉針，同樣采用了有機溶劑叔丁醇，存在安全性隱患。專利?CN101361718A?將地西他濱均勻分散于有機溶劑叔丁醇、乙醇、甲醇或溶于有機溶劑二甲基亞砜中的至少一種，再與注射用水或溶解了凍干支撐劑和?/或?pH調節劑的注射用水混溶，過濾，凍干制備地西他濱注射劑，同樣采用了有機溶劑，并最終控制有機溶劑殘余量在?1％以內，但是殘存的有機溶劑也必然會對人體造成傷害。專利?CN101637458?公開了一種地西他濱粉針劑的制備方法，采用低溫灌裝實現最大限度降低地西他濱的水解，但是并未對?pH?調節劑的種類和用量進行優化和篩選。

上述技術無論是采用環糊精包合、有機溶媒凍干或者低溫控制，均帶有毒副作用和局限性，且國內目前沒有可供注射用的叔丁醇、甲醇，這也是國內遲遲未有自己產品上市的主要原因。

地西他濱在血液中沒有蓄積。地西他濱在體內的表觀分布容積Vd為75.8L·m^-2，血漿清除率CL為122L·h^-1·m^-2，消除半衰期tl/2為0.58h。地西他濱的推薦劑量為15mg/m²，持續靜滴3小時以上，每8小時重復一次，連續3天。上述周期每6周重復一次。較短的半衰期，頻繁的給藥，這無疑給病人臨床用藥帶來了痛苦，造成了生活不便。

發明內容

為克服現有技術的不足，提高地西他濱的穩定性，延長體內藥效，減少病人頻繁用藥的痛苦，本發明通過大量的試驗獲得了一種注射用地西他濱，其為一種含有地西他濱的載藥微球，并提供了一種制備注射用地西他濱的方法。

這里的術語“微球”是指藥物分散或被吸附在高分子、聚合物基質中而形成的微粒分散體系，可以將藥物包裹在可生物降解的載體材料中，藥物隨著載體材料的溶蝕逐漸釋放，可以使體內藥物濃度長時間維持一定的水平，起到長效緩釋的作用，減少用藥次數，增加病人順應性。

本發明的目的是這樣實現的：

一種注射用地西他濱，該制劑為皮下注射微球，由0.05~0.15重量份的地西他濱、0.1~0.5重量份的明膠和1~10重量份的聚乳酸-羥基乙酸(PLGA)組成。