[發明專利]大腸直腸癌相關基因K-ras基因突變檢測方法和相關檢測試劑盒

無效

• 申請號: 201310011985.3
• 申請日: 2013-01-11
• 公開（公告）號: CN103923971A
• 公開（公告）日: 2014-07-16
• 發明（設計）人: 趙翊均;白小萍;陸群
• 申請（專利權）人: 上海基康生物技術有限公司;上海康期生物科技有限公司
• 主分類號: C12Q1/68
• 分類號: C12Q1/68;G01N21/64
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 王潔

技術領域

本發明涉及疾病相關基因突變檢測技術領域，更具體地，涉及大腸直腸癌相關基因突變檢測方法技術領域，特別是指一種大腸直腸癌相關基因K-ras基因突變檢測方法和相關檢測試劑盒。?

背景技術

目前癌癥治療除了化學治療、手術切除、放射療法等方式外，還有針對癌細胞進行攻擊的標靶治療（Target?therapy）。標靶治療是利用癌細胞中獨特的結構或分子，以專一性的藥物攻擊這些特殊結構進而殺死癌細胞。最重要的是，標靶藥物較不會攻擊正常細胞，對正常細胞傷害較小，可減少許多副作用(如白血球、血小板降低、貧血、嘔吐、掉頭發等現象)，也可抑制癌細胞增長、轉移與抗藥性的惡性轉化能力。標靶治療也是近年來癌癥治療的新趨勢，也是醫學界最熱門的研究重點，許多以此為目標的臨床試驗研究正持續進行中。?

根據研究顯示大腸直腸癌的發生與其中癌細胞表皮生長因子受體表現有關，目前使用在大腸直腸癌的標靶藥物有可與腫瘤細胞表皮生長因子受體（EGFR）結合，進而抑制EGFR作用的IgG1單株抗體的Cetuximab及IgG2kappa單株抗體的Panitumumab其原理是它可以專一性地與EGFR結合，競爭性的抑制表皮生長因子的功能，使得癌細胞無法進行復制、繁殖與血管再生，誘發癌細胞走向死亡。EGFR，全名為Epidermal?Growth?Factor?Receptor，中文名稱為表皮細胞生長因子受體，是存在癌細胞和正常細胞膜表面的蛋白質，可傳遞細胞外生長、增殖以及抗亡的致癌訊號至細胞內，有可能會促成癌癥的快速生長、轉移與抗藥性，患者的病況因而惡化。K-ras是EGFR下游的調控因子，為ras致癌基因家族成員之一，當K-ras基因發生突變時，會引起一系列的蛋白質磷酸化，造成更多細胞核轉錄因子的磷酸化，促使癌細胞過量的成長分裂。大部份的K-Ras基因的突變發生在第13號密碼子。?

由于每個病患間基因型態的差異對同樣的標靶藥物會產生不同的反應，而影響治療效果。用藥前的基因檢測，可幫助醫師與病患了解是否適合使用標靶治療，量身訂作個人化治療，挑選適當藥物，更有助于增加標靶治療的專一療效而達到更佳的治療效果。?大腸癌的標靶藥物Cetuximab/Panitumumab是針對EGFR進行抑制，將其阻斷，停止后續一連串的癌細胞進展，個人基因型態的差異會影響標靶藥物抑制EGFR機制的作用結果。?

大腸直腸癌與標靶藥物之臨床研究已有許多期刊報告可尋，相關新聞亦可利用搜尋網站鍵入“大腸癌標靶治療”關鍵詞搜尋。Lievre等人于2008年在J?Clin?Oncol期刊發表有關大腸直腸癌第一線化療失敗后，投與Cetuximab的研究指出：K-ras突變型對Cetuximab具有抗藥性，而且療效反應較差。再一次確認了Cetuximab在K-ras野生型才具有療效。結論簡報于下表：?

2008年底，比利時Eric?Van?Cutsem博士在美國臨床腫瘤協會（ASCO）年會中發表了名稱為“CRYSTAL”的臨床試驗結果，這個高達1,198名病患的試驗結果顯示，將Cetuximab加入FOLFIRI化療處方中，相較于單用FOLFIRI，減少了轉移大腸直腸癌風險。文章中強調Cetuximab的好處僅限于“K-ras野生型”腫瘤病患，K-ras突變的病患無法獲利（N?Engl?J?Med.2009;360:1408-1417）?

最新的發展是，2009年中，美國食品和藥品管理局（FDA）在Erbitux臨床研究與臨床使用之信息提出更新，加入注明Erbitux不建議使用在K-ras密碼子12、13基因突變之大腸直腸癌病人。當時權威期刊GEN?News（Jul20,2009）以“FDA?Says?Erbitux?No?Good?for?Those?with?Certain?K-ras?Mutations”為標題，為基因與藥物的發展下了最好的批注。?